Стереотаксическая лучевая терапия в режиме гипофракционирования в лечении рецидивов опухолей головы и шеи — состояние проблемы. Стереотаксическая лучевая терапия Радиотерапия стереотаксическая

ТКАЧЁВ С. И., МЕДВЕДЕВ С. В., РОМАНОВ Д. С., БУЛЫЧКИН П. В, ЮРЬЕВА Т. В., ГУТНИК Р. А., ЯЖГУНОВИЧ И. П., БЕРДНИК А. В., БЫКОВА Ю. Б.

Появление инновационных технических разработок: трёхмерного планирования, использование многолепесткового коллиматора, моделированной по интенсивности лучевой терапии, более совершенных методов фиксации -значительно повысили возможности точного подведения и эскалации дозы ионизирующего излучения к выбранному объёму. Это изменило представление о роли лучевой терапии в лечении метастатического поражения печени. Данные зарубежных авторов свидетельствуют о возможности достижения 95% локального контроля через год после проведения стереотаксической радиотерапии, 92% - через два года (и 100% для опухолей размерами менее 3 см.) при развитии лучевых повреждений третьей и выше степени всего в 2% случаев. В 2011 году, после технического перевооружения ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, в клинической практике для лечения больных с метастатическим поражением печени стала внедряться методика локальной стереотакси-ческой радиохирургии (SBRS). Методика позволяет создать локально в метастатическом опухолевом узле высокую дозу ионизирующего излучения и вызвать разрушение опухоли. Это перспективное направление в лечении метастатического рака печени значительно расширило возможности комбинированного лечения. В статье приведен обзор литературы по лечению метастатического поражения печени, также мы публикуем результаты использования стереотаксической радиохирургии у тридцати пяти пациентов с метастатическим поражением печени и клинический случай успешного применения данной методики у соматически отягощенной пациентки.

Ключевые слова: метастатическое поражение печени, стереотаксическая радиохирургия, локальный контроль.

Контактная информация:

С. И. Ткачёв, С. В. Медведев, Д. С. Романов, П. В. Булычкин, Т. В. Юрьева, Р. А. Гутник, И. П. Яжгунович, А. В. Бердник, Ю. Б. Быкова - Радиологическое отделение, отдела радиационной онкологии (зав. - проф. С. И. Ткачёв) ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина, РАМН, Москва. Для корреспонденции: Романов Денис Сергеевич, [email protected]

Введение

При проведении аутопсии метастатические очаги в печени обнаруживаются у 30% больных онкологическими заболеваниями. Для лечения пациентов с множественным метастатическим поражением печени (более трех очагов) предпочтительна системная и/или регионарная лекарственная терапия. У пациентов с ограниченным поражением печени возможно применение локальных методов лечения, таких как: хирургическая резекция, радиочастотная термоабляция, химиоэмболизация, радиоэм-болизация, криодеструкция, введение этанола,

микроволновая коагуляция, лазерная термодеструкция, электролиз метастазов. У каждого из этих подходов есть свои преимущества и недостатки, но только стереотаксическая лучевая терапия может применяться в случае наличия противопоказаний для применения вышеперечисленных методик .

Долгое время лучевая терапия считалась малоперспективной методикой для лечения метастатического поражения печени. Применение такой методики, как тотальное облучение печени не зарекомендовало себя эффективной и безопасной, как, например, облучение всего головного мозга в случае метастатического по-

OF MALIGNANT TUMOURS

ражения данного органа. С совершенствованием научно-технологической базы лучевой терапии: появлением новых технологий подведения дозы ионизирующего излучения, систем планирования, верификации планов дистанционной лучевой терапии, визуализации, фиксации пациентов, развитием радиобиологии - радиационные онкологи получили грозное оружие в борьбе с метастатическим поражением печени - стереотаксическую радиохирургию новообразований указанного органа.

Стереотаксическая радиохирургия

В 90-х годах прошлого столетия в зарубежной литературе появились первые работы о целесообразности проведения локальной стерео-таксической радиохирургии (stereotactic body radiation surgery - SBRS) при единичных (до 3 очагов) метастазах в печень .

В связи с биологическими особенностями метастатического поражения печени при раке толстой кишки, больные этой группы выделены в отдельную подгруппу. Золотым стандартом локального лечения метастазов в печени, в частности, метастазов колоректального рака, является резекция печени. Несколько крупных исследований демонстрируют пятидесятипроцентную общую выживаемость через пять лет после проведения операции . Исторически считалось возможным проведение резекции печени в тех ситуациях, когда возможно полное удаление ограниченного количества метастазов с негативным краем резекции более одного сантиметра и остающимся после операции объёмом печени, достаточным для адекватного функционирования органа (не менее 30% от всего функционального объёма печени). При следовании этим критериям проведение резекции возможно у 30-40% пациентов, в ней нуждающихся. На данный момент возможно одновременное удаление более семи метастазов из печени, установлено, что ширина негативного края резекции не влияет на локальный контроль и выживаемость пациента . В крупных центрах, занимающихся данной проблемой риск послеоперационных осложнений и смертности сведён к минимальным значениям. Более того, повторные резекции при реци-дивировании рака в печени вполне безопасны

и дают такие же преимущества в выживаемости, как и резекция, выполненная в первый раз . К сожалению, пациенты с синхронными билобарными, крупными, локализованными в неудобных для проведения оперативного вмешательства метастазами и внепечёночны-ми проявлениями болезни, те, у кого резекция не оставит необходимых 30% печени, пациенты старше семидесяти лет и отягощённые соматически, часто признаются нерезектабельными, а следуя данной логике, некурабельными. Кроме того, не существует рандомизированных исследований, в которых бы сравнивался эффект после резекции, в сравнении с консервативными нехирургическими методами локальной терапии, у операбельных больных.

Появление инновационных технических разработок (трёхмерное планирование, многолепестковый коллиматор, лучевая терапия с моделированием интенсивности (intensity modulated radiation therapy, IMRT), более совершенные методы фиксации), значительно повысивших возможность точного подведения ионизирующего излучения к выбранному объёму, а следовательно, и подведения более высокой дозы к объёму опухоли, изменили представление о роли лучевой терапии в лечении метастатического поражения печени. Вариант высокоточной лучевой терапии, при которой аблативная доза подводится за 1-5 фракций называется стереотаксической радиотерапией. В случае экстракраниального использования данный вид лучевой терапии называется стереотаксической лучевой хирургией тела (stereotactic body radiation surgery - SBRS). В соответствии с определением, данным ASTRO, SBRS предполагает подведение больших доз ионизирующего излучения с высокой конформностью и резким градиентом дозы в окружающих нормальных тканях за небольшое число фракций (от двух до шести) к опухолям, располагающимся за пределами головного мозга .

Существует немало публикаций, касающихся применения SBRS для лечения злокачественных поражений печени, которые демонстрируют обнадёживающие результаты. Самые ранние из них относятся к 1994-1995 годам . В этой работе исследователи сообщают о первых результатах проведения SBRT 42 экстракраниальных опухолей

у 31 пациента. 23 пациента были подвергнуты лучевой терапии по поводу метастазов в печени (14 пациентов) или гепатоцеллюляр-ной карциномы (9 пациентов). Большинство больных имели одиночные опухоли в печени, лёгких и забрюшинном пространстве. Их объёмы субклинического распространения опухоли (CTV - clinical target volume,) варьировались от 2 до 622 см3 (со средним значением 78 см3), а разовые очаговые дозы (РОД) находились в диапазоне от 7,7 до 30 Гр за фракцию (со средним значением в 14,2 Гр), подводились за 1-4 фракции. Исследователи отмечали локальный контроль в 80% случаев в течение последующей жизни пациентов, продлившейся от 1,5 до 38 месяцев. Кроме того, было отмечено исчезновение или уменьшение опухолей в размерах в пятидесяти процентах случаев . Медиана периода наблюдения за пациентами составила 10 месяцев для пациентов с ге-патоцеллюлярной карциномой (значения от 1 до 38 месяцев) и 9 месяцев для пациентов с метастатическим поражением печени (значения от 1,5 до 23 месяцев).

В 1998 году та же исследовательская группа сообщила об опыте применения стереотакси-ческой радиохирургии для лечения первичных злокачественных и метастатических опухолей печени, СОД составила от 15 до 45 Гр, подведённых за 1-5 фракций. Были пролечены пятьдесят пациентов с 75 опухолями. Пролеченные объёмы варьировались от 2 до 732 см3 (со средним значением в 73 см3). В течение последующего наблюдения со средним значением в 12 месяцев (значения находились в интервале от 1,5 до 38 месяцев), примерно в 30% случаев была зафиксирована стабилизация процесса, около 40% опухолей уменьшились в размерах и 32% полностью регрессировали. Четыре (5,3%) опухоли были интерпретированы как локальные неудачи . К сожалению, средняя продолжительность жизни составила только 13,4 месяца (со значениями от 1,5 до 39 месяцев) с преобладанием причин смерти от прогрессирующего цирроза печени или внепечёночного про-грессирования основного заболевания.

дозами 20 Гр (две фракции) или 15 Гр (три фракции). В сроки наблюдения от 13 до 101 месяца был достигнут локальный контроль над всеми рецидивными опухолями с полной регрессией метастазов в двух случаях. Только у одного пациента произошло местное прогрессирование заболевания в виде поражения двух долей органа, которому предшествовало внепечёночное распространение болезни. Один пациент впоследствии умер от неонкологических причин при отсутствии признаков основного заболевания, двое умерли от генерализации злокачественного процесса, а один пациент на момент окончания исследования пребывал в ремиссии уже в течение 101 месяца после проведения стереотаксической радиохирургии.

Dawson et al. провели SBRT 16 пациентам с печеночными метастазами и 27 пациентам с первичной гепатоцеллюлярной карциномой, используя 3D-конформную лучевую терапию, в средней дозе 58,5 Гр (от 28,5 до 90 Гр) по 1,5 Гр за фракцию дважды в день. Был отмечен один случай развития RILD III степени и не было отмечено ни одного случая смерти, связанного с проводимым лечением. В более позднем исследовании Dawson et al. cмоделировали возможность развития осложнений со стороны нормальных тканей для развития RILD в течение 4 месяцев после проведения конформной лучевой терапии по поводу метастатического поражения печени или внутрипечёночных гепатобилиарных опухолей. Исследование продемонстрировало значительное влияние величины объёма и средней разовой очаговой дозы на прогнозирование развития RILD в многовариантных анализах. Другими значимыми предрасполагающими факторами развития RILD были первичные заболевания печени (холангиокарци-нома и печёночноклеточный рак по сравнению с метастатическим поражением) и мужской пол. Было отмечено, что эти пациенты также получали одновременную местную химиотерапию и использование бромдеоксиуридина (в сравнении с флюородеоксиуридином) также было связано с повышенным риском развития RILD. Не было случаев развития RILD при подведении к печени средней суммарной очаговой дозы менее 31 Гр.

В 2001 году Herfarth et al. провели исследование, в котором изучалась эффек-

Возможности стереотаксической радиохирургии при лечении больных с метастатическим поражением печени

тивность применения SBRS у 37 пациентов с 60 очагами в печени. Поглощенная доза составила 26 Гр, а размер опухолей варьировался от 1 до 132 см3 со средним значением в 10 см3. Все пациенты хорошо перенесли лечение, SBRS не привело ни к одному случаю развития значительных побочных эффектов. Одиннадцать пациентов в период от одной до трёх недель по окончании лечения отметили периодическое снижение аппетита или умеренную тошноту. Ни у одного из прошедших лечение пациентов не развилась клинически обнаруживаемая радиоиндуцированная болезнь печени. В результате SBRS в течение 5,7 месяцев (варьировался от 1 до 26,1 месяцев) в пятидесяти четырех из пятидесяти пяти (98%) опухолей наблюдался положительный эффект, по данным компьютерной томографии, проведённой через 6 недель (22 случая стабилизации заболевания, 28 случаев частичного ответа и 4 случая полного ответа). Локальный положительный эффект составил 81% в течение 18 месяцев по окончании лечения.

Wulf et al. сообщили о результатах проведения SBRS пяти пациентам с первичным раком печени и 39 больным с 51 печёночным метастазом, выполненного в Вурцбургском Университете. Двадцать восемь опухолей были отнесены в состав так называемой группы «низкой дозы» трёмя фракциями по 10 Гр (27 пациентов) или четырьмя сеансами по 7 Гр (1 больной). Кроме того, существовала так называемая группа «высокой дозы», входящие в состав которой пациенты были подвергнуты SBRS с разовыми дозами 12-12,5 Гр с тремя фракциями (19 больных) или 26 Гр за одну фракцию (9 пациентов). Медиана наблюдения составила 15 месяцев (от 2 до 48 месяцев) для первичного рака печени и 15 месяцев (от 2 до 85 месяцев) у пациентов с метастатическим поражением печени. Во всех случаях первичного злокачественного заболевания печени был достигнут положительный эффект, включая истинную стабилизацию. Среди пятидесяти одного метастаза было отмечено 9 случаев местного ре-цидивирования в сроки от трёх до 19 месяцев. Была отмечена разграничивающая значительная корреляция между суммарной дозой радиации и показателями локального контроля (р=0,077) с показателями локального контроля на уровне 86% и 58% через 12 и 24 месяца

в группе «низкой дозы» против 100% и 82% в группе «высокой дозы» соответственно. Не было выявлено ни одного случая развития лучевых повреждений III или выше степеней RTOG-EORTC. В многовариантном анализе противопоставление высокой дозы малой было единственным значимым фактором прогнозирования показателей локального контроля (р=0,0089). Общая выживаемость через один и два года среди всех пациентов составила 72% и 32% соответственно. Авторы дают заключение о том, что SBRS первичных злокачественных заболеваний и метастатических опухолей печени является эффективным местным методом лечения без значительных осложнений для пациентов, которым было отказано в оперативном вмешательстве.

В исследовании Hoyer et al. , приводятся результаты применения SBRS в лечении метастазов колоректального рака. Шестьдесят четыре пациента с суммарными 141 метастазом колоректального рака в печени (44 больных) или лёгких (20 больных) были подвергнуты SBRS тремя фракциями по 15 Гр в течение от пяти до восьми дней. Медиана наблюдения составила 4,3 года, а после двух лет показатели локального контроля составили 86%. Лучевая токсичность в большинстве случаев была умеренной, однако, было зафиксировано три случая серьёзных неблагоприятных событий и один смертельный случай. Исследователи сделали вывод, что SBRS для неоперабельных метастазах колоректального рака не уступает другим методами локальной абляции метастазов.

Несколько позднее Schefter et al. сообщили предварительные результаты многоцентрового исследования I фазы применения SBRS у больных с метастазами в печень. Пациенты имели от одного до трёх метастазов в печени, с максимальным диаметром опухоли менее шести сантиметров и адекватную функцию печени. Часть пациентов были подвергнуты SBRS в суммарной дозе 36 Гр за три фракции. Другая часть больных получили более высокие дозы радиации вплоть до 60 Гр за три фракции. По меньшей мерее 700 миллилитров здоровой ткани печени должно было получить суммарную дозу менее 15 Гр. Дозолимитирующей токсичностью были избраны проявления острых лучевых повреждений печени или кишечника III степени или любые проявления острых лучевых повреж-

дений IV степени. Ни у одного пациента не было выявлено дозолимитирующих лучевых повреждений, таким образом, доза радиации была поднята до 60 Гр за три фракции. Двенадцать из 18 пациентов были живы на момент проведения анализа исследователями с медианой в 7,1 месяц после включения их в протокол.

Исследование было продолжено и в 2006 году Kavanagh et al. сообщили о результатах анализа I/II фаз проспективного исследования применения SBRS для лечения метастатического поражения печени. В данном случае в исследование включались пациенты не более чем с тремя опухолями с максимальным диаметром менее шести сантиметров. Суммарная очаговая доза составила 60 Гр за три фракции в течение от трёх до четырнадцати дней. В 2006 году были опубликованы промежуточные результаты применения SBRS у 36 пациентов: 18 из первой фазы и 18 из фазы второй. Среди 21 пациента с периодом наблюдения, варьировавшим от шести до 29 месяцев, был отмечен всего лишь один случай развития лучевых повреждений третьей степени RTOG, связанных с проведённой SBRS, который произошёл в подкожных тканях. Ни одного случая лучевой токсичности четвёртой степени не было зафиксировано. Исследователи отметили, что для 28 очагов на протяжении восемнадцати месяцев положительный эффект, включая истинную стабилизацию, составил 93%.

В 2009 году Rusthoven et al. опубликовали результаты многоцентрового (было проведено в период с августа 2003 г. по октябрь 2007 г. в 7 лечебных учреждениях) исследования I/II фазы применения SBRS у больных метастатическим поражением печени. В исследование были включены больные с 1-3 метастазами в печени и максимальным размером отдельных узлов менее 6 см. Учитывался исходный уровень билирубина, альбумина, протромбиновое и АЧТВ, активность печеночных ферментов. Не разрешалось 14 дней проводить химиотерапию до и после SBRS. Для 49 метастатических очагов показатели локального контроля составили 95% (через год после SBRS) и 92% (через два года после SBRS). У 2% больных, были выявлены лучевые повреждения третьей и выше степеней с медианой в 7,5 месяцев после стереотаксической радиохирургии. Двухлетние показатели положительного локального эффекта для метастазов диаметром до 3,0 см была равна

100%. Это наивысший из опубликованных показателей положительного эффекта, несмотря на то, что показатели двухлетней выживаемости составили 30%. Авторы дают заключение, что метод стереотаксической радиохирургии с суммарной дозой в 60 Гр за три фракции является как безопасным, так и эффективным для лечения пациентов с количеством печёночных метастазов от одного до трёх.

Van der Pool et al. в 2010 году представили исследование, в котором 20 пациентам с метастатическим поражением печени была проведена SBRS в дозах от 30 до 37,5 Гр за три фракции. Были получены стопроцентные показатели положительного локального эффекта через год после проведения лечения. Через два года этот показатель снизился до 74%, при этом средняя выживаемость составила 34 месяца. Среди лучевых повреждений обращают внимание один случай перелома ребра и 2 случая повышения печёночных ферментов III степени в качестве отдалённых последствий лучевой терапии.

Также в 2010 году были опубликованы результаты проспективного исследования Goodman et al. , в котором 26 пациентам со злокачественными опухолями печени (из них 19 - с метастатическим поражением) была проведена SBRS одной фракцией в размере 18-30 Гр. Показатели локального эффекта через 12 месяцев составили 77%. Двухлетняя выживаемость для пациентов с метастатическим поражением печени составила 49%.

В 2011 году, после технического перевооружения, в ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в клинической практике для лечения больных с метастатическим поражением печени внедрена методика локальной стереотаксической радиохирургии (SBRS). Методика позволяет создать локально в метастатическом опухолевом узле высокую дозу ионизирующего излучения и вызвать разрушение опухоли. Это перспективное направление в лечении метастатического рака печени значительно расширило возможности комбинированного лечения.

С августа 2010 года по июль 2013 года в радиологическом отделении ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН SBRS проведена тридцати пяти пациентам с метастазами в печень опухолей различного гистологического строения. Разовая очаговая доза варьировалась от десяти до двадцати грей, радиохирургия проводилась

Возможности стереотаксической радиохирургии при лечении больных с метастатическим поражением печени

за три сеанса в течение 5-7 дней. Два пациента не представили данные контрольного обследования, ещё в двух случаях было зафиксировано локальное прогрессирование. У семи пациентов была отмечена полная регрессия опухоли, в тринадцати - частичная, и в одиннадцати - стабилизация пролеченных очагов. У пятерых пациентов впоследствии были выявлены новые метастатические очаги в областях печени, не подвергавшихся лечению. Медиана наблюдения составила 17 месяцев. Ни в одном из случаев не было зафиксировано ранних и поздних лучевых повреждений III-IV степеней, частота развития лучевых повреждений II степени составила 9%.

Заключение

Только при наличии современного оборудования и технологий, появляются перспективы в применении стереотаксической радиохирургии в лечении пациентов с метастатическим поражением печени. Данная технология является реальной альтернативой другим методам локального воздействия на метастатические образования. Приведённые данные зарубежных авторов, а также опыт радиологического отделения ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности применения данной технологии даже у тех пациентов, которым отказано в других методах лечения.

Клинический случай

Пациентка А. 65 лет. Рак сигмовидной кишки, метастатическое поражение печени, T4N1M1, IV стадия.

07.06.10 пациентке была проведена паллиативная резекция сигмовидной кишки. 29.07.10 - левосторонняя гемигепатэктомия, резекция правой доли печени.

При гистологическом исследовании - аденокарцинома.

После операции было проведено 8 курсов химиотерапии.

В августе 2011 года по данным УЗИ от 15.08.11 выявлено прогрессирование заболевания в виде солитарного метастаза в оставшейся части печени.

По 17.11.11 было проведено 7 курсов химиотерапии.

По данным КТ от 26.10.11 между воротной и правой печёночной веной определяется образование до 2,7х2,5 см, в VII сегменте очаг до 0,9 см (Рис. 1).

По данным МРТ от 14.12.11 в зоне резекции в сегментах S5-S8 узел до 1,8 см, тесно при легающий к воротной вене. В сегментах S6-7 определяется узел до 0,5 см.

С 21.12.11 по 27.12.11 проведён курс стере-отаксической радиохирургии на оба очага в печени с использованием методики IMRT, РОД 15 Гр, 3 раза в неделю, СОД 45 Гр.

Фиксация пациентки производилась с помощью индивидуального вакуумного матраца,

верификация программы облучения производилась с использованием технологии компьютерной томографии в коническом пучке на столе линейного ускорителя в положении лечения.

По данным КТ от 15.05.12 отмечается появление нового очага в S6 печени размерами до 1,7 см. Два очага, подвергнутые сте-реотаксической радиотерапии не визуализируются (Рис. 2).

В дальнейшем пациентка получала лечение в Южной Корее. В июле 2012 и феврале 2013 года была произведена радиочастотная

абляция очага в S6 печени. Пациентка отмечала повышение температуры тела в течение долгого времени, на месте метастаза в S6 печени был выявлен абсцесс. 21.08.13 было произведено хирургическое вмешательство: в доступных визуализации областях печени без признаков злокачественного процесса, в зоне резецированного очага в сегменте S6 - опухолевые клетки по краю резекции.

На данный момент пациентка жива. По данным обследования от августа 2013 года признаки заболевания не обнаружены.

Литература

1. Hoyer M., Swaminath A., Bydder S., et al. Radiotherapy for liver metastases: a review of evidence. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012. V. 82 (3). P. 1047-57.

2. Lax I., Blomgren H., Naslund I., et al. Stereotactic radiotherapy of malignancies in the abdomen. Methodological aspects. Acta Oncol. 1994. V. 32 P. 677-683.

3. Poston G. J. Surgical strategies for colorectal liver metastases. Surg Oncol 2004. V. 13. P. 125-36.

4. de Haas R. J., Wicherts D. A., Flores E., et al. R1 resection by necessity for colorectal liver

metastases: is it still a contraindication to surgery? Ann Surg. 2008. V. 248 (4). P. 626-37.

5. de Jong M. C., Mayo S. C., Pulitano C., et al. Repeat curative intent liver surgery is safe and effective for recurrent colorectal liver metastasis: results from an international multi-institutional analysis. J Gastrointest Surg. 2009. V. 13 (12). P. 2141-51.

6. Potters L., Kavanagh B., Galvin J. M., et al. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) and American College of Radiology (ACR) practice guideline for the performance of stereotactic body radiation therapy.

Возможности стереотаксической радиохирургии при лечении больных с метастатическим поражением печени

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010. V. 76. P. 326-332.

7. Blomgren H., Lax I., Näslund I., Svanströ

m R. Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator. Clinical experience of the first thirty one patients. Acta Oncol. 1995. V. 33. P. 861-70.

8. Blomgren H., Lax I., Goranson H., et al. Radiosurgery for tumors in the body: clinical experience using a new method. J Radiosurg. 1998. V. 1. P. 63-74.

9. Gunvén P, Blomgren H, Lax I. Radiosurgery for recurring liver metastases after hepatectomy. Hepatogastroenterology. 2003. V. 50 (53).

10. Dawson L. A., McGinn C. J., Normolle D., et al. Escalated focal liver radiation and concurrent hepatic artery fluorodeoxyuridine for unresectable intrahepatic malignancies. J Clin Oncol. 2000.

V. 18. P. 2210-2218.

11. Dawson L. A., Normolle D., Balter J. M., et al. Analysis of radiationinduced liver disease using the Lyman NTCP model. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. V. 53 (4). P. 810-821.

12. Herfarth K. K., Debus J., Lohr F., et al. Stereotactic Single-Dose Radiation Therapy of Liver Tumors: Results of a Phase I/ II Trial. Journal of Clinical Oncology. 2001. V. 19. P. 164-170.

13. Wulf J., Guckenberger M., Haedinger U., et al. Stereotactic radiotherapy of primary liver cancer

and hepatic metastases. Acta Oncol. 2006. V. 45 (7). P. 838-47.

14. Hoyer M., Roed H., Hansen A. T., et al. Phase II study on stereotactic body radiotherapy of colorectal metastases. Acta Oncol. 2006. V. 45. P. 823-830.

15. Schefter T. E., Kavanagh B. D., Timmerman R. D., et al. A phase I trial of stereotactic body radiation therapy (SBRT) for liver metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. V. 62. P. 1371-1378.

16. Kavanagh B. D., Schefter T. E., Cardenes H. R., et al. Interim analysis of a prospective phase I/II trial of SBRT for liver metastases. Acta Oncol. 2006. V. 45. P. 848-855.

17. Rusthoven K. E., Kavanagh B. D., Cardenes H., et al. Multi-institutional Phase I/ II trial of stereotactic body radiation therapy for liver metastases. J Clin Oncol. 2009. V. 27. P. 1572-1578.

18. van der Pool A. E., Mendez Romero A., Wunderink W., et al. Stereotactic body radiation therapy for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2010. V. 97. P. 377-382.

19. Goodman K. A., Wiegner E. A., Maturen K. E., et al. Dose-escalation study of single-fraction stereotactic body radiotherapy for liver malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010. V. 78. P. 486-493.

SBRT - это аббревиатура английских слов. Они означают «стереотаксическая корпоральная (относящаяся к туловищу - все, кроме головы) радиотерапия». Фокусированный точно на опухоли пучок сверхмощного радиоактивного излучения позволяет за один-пять сеансов необратимо повредить ДНК клеток опухоли, вызвав их гибель. При этом окружающие ткани и весь организм в целом почти не испытывают негативных влияний. Это связано с технологическими особенностями методики.

Необходимость с максимальной точностью рассчитать направление и площадь воздействия потока радиации, его мощность, предусмотреть отклонения опухоли, связанные с дыхательными движениями требует командной работы специалистов и сложного оборудования. В лечении каждого пациента участвуют врач онколог-радиолог, медицинский физик, дозиметрист, радиолог, медицинская сестра.

Сначала выполняется четырехмерная КТ или МРТ, позволяющая получить изображение опухоли и точно определить ее местоположение во время дыхательного цикла, что особенно важно при лечении опухолей легких и брюшной полости. Затем, под контролем методов визуализации, в опухоль вводят рентгеноконтрастные метки. Это делают малоинвазивным эндоскопическим или лапароскопическим способом.

Следующий этап - моделирование радиотерапии. Готовят индивидуальные для каждого пациента фиксирующие устройства, чтобы во время сеанса единственными возможными движениями были только дыхательные. Повторно анализируют опухоль в четырехмерном изображении уже во время пребывания пациента в фиксирующем устройстве.

На третьем этапе во время планирования лечения с помощью компьютерных программ оценивают сотни тысяч вариантов хода пучков излучения, добиваясь максимального соответствия формы их фокуса форме опухоли и синхронизируя их с ее движением во время дыхания. Может быть предусмотрено непрерывное облучение или импульсное - только во время вдоха или выдоха.

Заключительный этап - собственно сеанс радиотерапии. Он проводится с помощью линейного ускорителя. Пациент находится на связанном с ним манипуляционном столе. Многочисленные исходящие под разными углами радиоактивные лучи по отдельности имеют малую мощность и практически не причиняют вреда по пути к опухоли. Но в ней они фокусируются и оказывают мощный эффект, разрушая ДНК опухолевых клеток, эндотелий питающих ее сосудов и стволовые мутировавшие клетки. В пограничных с опухолью тканях мощность пучка резко падает. Именно для полноценного охвата всей опухолевой массы и предупреждения поражения соседствующих с ней здоровых тканей необходимо столь тщательное, вплоть до долей миллиметра, планирование процедуры.

Стереотаксическая лучевая терапия SBRT нередко эффективна при рецидиве опухолей, в то время как классические радиотерапевтические методы в подобных случаях чаще всего безрезультатны. Кроме того, она показана, если:

• опухоль расположена в труднодоступной для хирургического лечения зоне
• проведение операции невозможно из-за сопутствующих заболеваний или отказа пациента
• опухоль соседствует с жизненно важными анатомическими структурами
• при воздействии на опухоль нельзя исключить движения, например, дыхательные

Наилучший эффект от стереотаксической лучевой терапии SBRT получают у пациентов с первичными и метастатическими не слишком многочисленными (не более 3-5 очагов) опухолями размером до 5-6 см. Чаще всего это опухоли:

• легких
• лимфатических узлов
• печени
• почек
• предстательной железы
• позвонков и околопозвоночных тканей
• поджелудочной железы

Проведение стереотаксической лучевой терапии SBRT противопоказано, если:

• имеются общие противопоказания к радиотерапии - раковая кахексия, выраженная анемия, угнетение выработки лейкоцитов, аутоиммунное заболевание, декомпенсация тяжелых заболеваний внутренних органов - сердца, легких, печени, почек, серьезные осложнения опухолевого процесса (например, кровотечение)
• опухоль радиорезистентна, то есть нечувствительна к рентгеновскому излучению
• опухоль не имеет четких границ и инфильтрирует (пронизывает) окружающие ткани. В связи с критическим падением мощности радиоактивного пучка на границе облучаемой зоны в подобных случаях невозможно обеспечить полноценное воздействие на клетки опухоли и сберечь здоровые структуры в приграничной области

Обычно проводят от одного до пяти сеансов продолжительностью в 30-60 минут. Большая мощность радиоактивного потока позволяет за короткий срок подавить опухолевый очаг, в то время как традиционная радиотерапия продолжается несколько недель и даже месяцев. Классическая методика не позволяет воздействовать одномоментно высокими дозами из-за выраженного общего негативного влияния излучения на организм.

Преимущества стереотаксической лучевой терапии SBRT:

• Высокоэффективная радиотерапевтическая методика, часто не уступающая хирургическим методам
• Непродолжительный курс лечения
• Минимальное вовлечение здоровых тканей и незначительные побочные проявления
• Может применяться после неэффективного курса классического внешнего облучения
• Позволяет практически сразу вернуться к обычному образу жизни, не требует длительной реабилитации

2
1 МИБС–Медицинский Институт им. Березина Сергея, Санкт-Петербург; ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург
2 ООО «ЛДЦ МИБС», Санкт-Петербург
3 ФГБОУ ВО СПбГУ, Санкт-Петербург
4 ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. акад. А.М. Гранова» Минздрава России, Санкт-Петербург
5 ООО «ЛДЦ МИБС», Санкт-Петербург

Лечение локальных и регионарных рецидивов рака головы и шеи остается важной проблемой онкологии из-за высокой частоты их развития после комбинированного и комплексного лечения. Хирургическое лечение выполнимо не во всех случаях, химиотерапия имеет невысокую эффективность, а повторное облучение с применением конвенциональных методик характеризуется низкими показателями локального контроля, общей выживаемости и высоким риском развития тяжелых поздних лучевых повреждений. Стереотаксическая лучевая терапия в режиме гипофракционирования хорошо зарекомендовала себя в лечении ряда первичных опухолей на ранних стадиях (рак легких, предстательной железы), а также как паллиативное лечение при метастатическом поражении легких, печени, костей и лимфатических узлов. Данный вид лучевого лечения характеризуется хорошей переносимостью и относительно высокой эффективностью, однако четкие рекомендации по выбору режима фракционирования, суммарной дозы, а также толерантным дозам для нормальных тканей в случае применения стереотаксической лучевой терапии в ранее облученных областях в настоящий момент отсутствуют. В обзоре рассмотрено применение стереотаксической лучевой терапии в режиме гипофракционирования для лечения локальных и регионарных рецидивов рака головы и шеи в ранее облученных областях.

Hypofractionated stereotactic radiation therapy in the treatment of recurrent tumors of head and neck - state of the problem
A.V. Mikhailov 1,2 , N.A.Vorobyov 1-3 , V.P. Sokurenko 4 , N.I. Martynova 1 , Yu.V. Gutsalo 1

1 Medical Institute named after Berezin Sergey (MIBS), St. Petersburg
2 North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg
3 St. Petersburg State University, St. Petersburg
4 Russian Scientific Center Of Radiology And Surgical Technologies named after A. M. Granov, St. Petersburg

Treatment of local and regional relapses of head and neck cancer remains an important problem because of the high frequency of their development after combined and complex treatment. Surgical treatment is possible not in all cases, chemotherapy is characterized by low cure rates, and reirradiation with the use of conventional methods provides low rates of local control, overall survival and a high risk of developing severe late radiation toxicity. Hypofractionated stereotactic radiation therapy is effective in the treatment of primary tumors in the early stages (lung cancer, prostate cancer), as well as in the palliative treatment for metastatic tumors of the lungs, liver, bones and lymph nodes. This type of radiation treatment is characterized by good tolerability and relatively high efficacy, but there are currently no clear recommendations for choosing a fractionation regimen, prescription of a total dose, and tolerant doses for normal tissues in the case of stereotactic radiation therapy in previously irradiated regions. Current experience in hypofractonated stereotaxic radiation therapy for the treatment of local and regional recurrences of head and neck cancer in previously irradiated areas is presented in this review.

В обзоре рассмотрено применение стереотаксической лучевой терапии в режиме гипофракционирования для лечения локальных и регионарных рецидивов рака головы и шеи в ранее облученных областях.


Введение

Гипофракционирование в первичном лечении больных с опухолями головы и шеи

В литературе описана методика «quad shot» (англ.– «четыре выстрела»), использовавшаяся с паллиативной целью у больных с местно-распространенным процессом в области головы и шеи. Применялся следующий режим фракционирования: 14 Гр за 4 фракции, 2 р./день с интервалом
6 часов. Далее этот режим повторяли с 4-недельными интервалами для дальнейших двух курсов . При этом отмечалась минимальная токсичность и улучшение качества жизни. Объективный ответ на лучевую терапию составил 53%, а у 23% пациентов была достигнута стабилизация процесса. Медиана общей выживаемости составила 5,7 мес., медиана беспрогрессивной выживаемости - 3,1 мес.
О хорошей переносимости лучевой терапии в режиме гипофракционирования свидетельствуют и результаты, опубликованные в 1990 г. Ang et al. В работе сообщалось о безопасности и эффективности использования разовой дозы от 5 Гр и выше у пациентов с меланомой головы и шеи. Разовая доза (6 Гр × 5 фракций) была выбрана на основе радиобиологических особенностей меланомы. У данных пациентов наблюдались высокие показатели локального контроля без какой-либо значимой поздней лучевой токсичности .
С развитием технических возможностей дистанционной лучевой терапии были предприняты попытки применения стереотаксического облучения в высокой разовой дозе в качестве локальной добавки (буста) у пациентов с назофарингеальным раком после курса лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования до суммарной дозы 66 Гр . Через 4–6 нед. после завершения курса облучения в режиме обычного фракционирования проводилось однократное подведение дозы от 7 до 15 Гр на область носоглотки. По результатам исследования отмечены хорошие показатели локального контроля (100% трехлетний локальный контроль) на фоне удовлетворительной переносимости и приемлемой частоты развития поздних лучевых повреждений. В исследование было включено 45 больных, лучевая токсичность проявилась в виде неврита черепных нервов у 4-х пациентов, постлучевой ретинопатии - у 1 пациента и бессимптомного радионекроза в височной доле - у 3 пациентов.
Al-Mamgani et al. приводят результаты стереотаксического гипофракционного облучения в качестве локальной добавки после курса дистанционной лучевой терапии в режиме обычного фракционирования у пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки и полости рта, которым традиционно применялся буст при помощи контактной или внутритканевой брахитерапии . После достижения суммарной дозы в режиме стандартного фракционирования проводилось локальное облучение первичной опухоли в разовой дозе 5,5 Гр до суммарной дозы 16,5 Гр
(за 3 фракции). Двухлетние показатели локального контроля, безрецидивной и общей выживаемости составили 86, 80 и 82% соответственно. Перерывов в лечении не зарегистрировано, ранней лучевой токсичности IV степени и выше не отмечено. Поздняя лучевая токсичность при двухлетнем периоде наблюдения развилась у 28% больных. Авторы сделали заключение о высокой эффективности и безопасности стереотаксического облучения в качестве локальной добавки в сравнении с брахитерапией.
Положительный опыт применения СЛТ при первичном лечении рака головы и шеи по критериям онкологической эффективности и безопасности положил начало исследованиям применения данного метода при повторном облучении пациентов с рецидивами злокачественных опухолей головы и шеи.

Повторное стереотаксическое облучение в режиме гипофракционирования при рецидивах рака головы и шеи

В крупнейших онкологических клиниках США, Европы и Японии накоплен определенный опыт применения СЛТ в режиме гипофракционирования при повторном облучении области головы и шеи . Международным консорциумом по стереотаксической лучевой терапии проведено обобщение опыта ведущих мировых онкологических клиник, результаты этого исследования опубликованы в 2017 г. Данные по формированию радиотерапевтических объемов в различных клиниках приведены в таблице 1.

Следует отметить относительно небольшое количество наблюдений и существенные различия в подходах к формированию облучаемого объема среди центров, предоставивших данные. В большинстве случаев отступы для формирования клинического объема мишени (CTV) и планируемого лечебного объема (PTV) небольшие, от 1 до 3 мм, что обусловлено высокой точностью подведения дозы на используемом оборудовании для реализации лучевой терапии. В некоторых клиниках приоритетно соблюдение толерантных доз для нормальных тканей, тогда как в других - покрытие мишени дозой.

В таблице 2 приведены данные вышеуказанных клиник по предписанию суммарной дозы, режиму фракционирования и техническим средствам реализации лучевой терапии. Наиболее распространенными являются курсы лучевой терапии, включающие от 5 до 6 сеансов облучения с подведением суммарной дозы 35–50 Гр, что биологически эквивалентно 48 –100 Гр для коэффициента α/β=10 Гр. В ряде центров облучение проводилось ежедневно, в других - через день или через два дня. Необходимо отметить различия в подходе к градиентному планированию. В центрах, использовавших системы «Кибер-нож», было разрешено превышение предписанной дозы в мишени до 135%, тогда как в других клиниках, проводящих облучение на линейных ускорителях с многолепестковыми коллиматорами, предписывалось гомогенное покрытие лечебного объема с превышением дозы не более чем на 10–20%.

В таблице 3 приведены толерантные дозы для нормальных тканей при повторном облучении в режиме гипофракционирования, которыми руководствовались в клиниках, принявших участие в опросном исследовании. Эти дозы отражают обобщенные значения и не носят рекомендательного характера. Принятие решения остается за лечащим врачом в зависимости от конкретной клинической ситуации, дозы, полученной тем или иным органом при первичном облучении, а также периода времени, прошедшего между курсами лучевой терапии.

В таблице 4 приведены данные по частоте развития поздних лучевых осложнений, представленные клиниками, принявшими участие в обобщении опыта повторного стереотаксического облучения .

При повторном облучении даже при соблюдении рассмотренных выше предельно допустимых доз отмечается практически двукратное повышение частоты развития таких осложнений, как остеорадионекроз, дисфагия, некроз мягких тканей. Следует отметить, что частота развития фатального кровотечения из сонной артерии, лучевых язв, геморрагического мукозита и формирования свищей существенно не отличается от таковой при первичном облучении. Авторы сходятся во мнении, что риск развития кровотечения из сонной артерии зависит не от объема опухоли, ответа на лечение и интервала времени между курсами облучения, а от степени охвата стенки сосуда опухолью. Выявлена корреляция между частотой развития кровотечений и охватом опухолью более 180° окружности сосудистой стенки. В таблице 4 приведено сравнение частоты поздних осложнений лучевой терапии в режиме гипофракционирования при первичном и повторном облучении области головы и шеи.

Сочетание повторного стереотаксического облучения в режиме гипофракционирования при рецидивах рака головы и шеи с системным лечением

Заключение

Литература

1. Patel P. R., Salama J. K. Reirradiation for recurrent head and neck cancer // Expert Rev. Anticancer Ther. 2012. Vol. 12. P.1177–1189.
2. McDonald M.W., Lawson J., Garg M. K. et al. ACR appropriateness criteria retreatment of recurrent head and neck cancer after prior definitive radiation expert panel on radiation oncology-head and neck cancer // Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. Vol. 80. P.1292–1298.
3. Сокуренко В. П., Михайлов А. В., Воробьев Н. А. и др. Возможности повторной лучевой терапии больных с рецидивом плоскоклеточного рака головы и шеи // Лучевая диагностика и терапия. 2017. Т.8. Вып. 1. С.82–87 .
4. Goodwin W. J. Jr. Salvage surgery for patients with recurrent squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: when do the ends justify the means? // Laryngoscope. 2000. Vol. 110. Suppl. 93. P.1–18.
5. Clavel M., Vermorken J. B., Cognetti F. et al. Randomized comparison of cisplatin, methotrexate, bleomycin and vincristine (CABO) versus cisplatin and 5-fluorouracil (CF) versus cisplatin (C) in recurrent or metastatic squamouscell carcinoma of the head and neck. A phase III study of the EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group // Ann. Oncol. 1994/ Vol. 5. P.521–526.
6. Strojan P., Corry J., Eisbruch A. et al. Recurrent and second primary squamous cell carcinoma of the head and neck: When and how to reirradiate // Head Neck. 2015. Vol. 37. P.134–150.
7. Spencer S. A., Harris J., Wheeler R. H. et al. RTOG 96–10: reirradiation with concurrent hydroxyurea and 5-fluorouracil in patients with squamous cell cancer of the head and neck // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. Vol. 51. P.1299–1304.
8. Le Q. T., Tate D., Koong A. et al. Improved local control with stereotactic radiosurgical boost in patients with nasopharyngeal carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. Vol. 56. P.1046–1054.
9. Timmerman R. D., Herman J., Cho L. C. Emergence of stereotactic body radiation therapy and its impact on current and future clinical practice // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32. P.2847–2854.
10. Weissberg J. B., Son Y. H., Percarpio B., Fischer J. J. Randomized trial of conventional versus high fractional dose radiation therapy in the treatment of advanced head and neck cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982. Vol. 8. P.179–185.
11. Corry J., Peters L. J., Costa I. D. et al. The ‘QUAD SHOT’– a phase II study of palliative radiotherapy for incurable head and neck cancer // Radiother Oncol. 2005. Vol. 77. P.137–142.
12. Ang K. K., Byers R. M., Peters L. J. et al. Regional radiotherapy as adjuvant treatment for head and neck malignant melanoma. Preliminary results // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1990. Vol. 116. P.169–172.
13. Le Q. T., Tate D., Koong A. et al. Improved local control with stereotactic radiosurgical boost in patients with nasopharyngeal carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. Vol. 56. P.1046–1054.
14. Al-Mamgani A., Tans L., Teguh D. N., van Rooij P. et al. Stereotactic body radiotherapy: a promising treatment option for the boost of oropharyngeal cancers not suitable for brachytherapy: a single-institutional experience // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012. Vol. 82. P.1494–1500.
15. Roh K. W., Jang J. S., Kim M. S. et al. Fractionated stereotactic radiotherapy as reirradiation for locally recurrent head and neck cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2009. Vol. 74. P.1348–1355.
16. Moule R. N., Kayani I., Moinuddin S. A. et al. The potential advantages of (18) FDG PET/CT-based target volume delineation in radiotherapy planning of head and neck cancer // Radiother. Oncol. 2010. Vol. 97. P.189–193.
17. Deantonio L., Beldi D., Gambaro G. et al. FDG-PET/CT imaging for staging and radiotherapy treatment planning of head and neck carcinoma // Radiat. Oncol. 2008. Vol. 3. P.29.
18. Kodani N., Yamazaki H., Tsubokura T. et al. Stereotactic body radiation therapy for head and neck tumor: disease control and morbidity outcomes // J. Radiat. Res. 2011. Vol. 52. P.24–31.
19. Karam I., Yao M., Heron D. E. et al. Survey of current practices from the International Stereotactic Body Radiotherapy Consortium for head and neck cancers // Future oncology. 2017. Vol. 13. P.603–613.
20. Vermorken J. В., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P 1116–1127.
21. Heron D. E., Rwigema J. C., Gibson M. K. et al. Concurrent cetuximab with stereotactic body radiotherapy for recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: a single institution matched case-control study // Am. J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 34. P.165–172.
22. Vargo J. A., Ferris R. L., Ohr J. et al. A prospective phase 2 trial of reirradiation with stereotactic body radiation therapy plus cetuximab in patients with previously irradiated recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2015. Vol. 91. P.480–488.

Стереотаксическая радиотерапия онкологических заболеваний является одним из эффективных методов лечения онкологических заболеваний организуемых нашим центром. Стереотаксическая радиохирургия (СРХ) проходит (несмотря на название) без хирургического скальпеля, эта технология лучевой терапии не «вырезает» опухоль, а повреждает ДНК метастаз. Раковые клетки теряют способность к размножению, и доброкачественные образования существенно сокращаются за 18-24 месяца, а злокачественные гораздо быстрее, довольно часто в течение 60 дней.

Стереотаксической радиотерапией лечат следующие онкологические заболевания:

• рак поджелудочной железы, печени и рак почек;
• опухоли мозга и позвоночного столба;
• рак простаты и легких.

СРХ обеспечивает чрезвычайную точность воздействия именно на пораженный орган, без опасности повреждения соседних тканей и органов. Точность доставки излучения базируется на следующих составных частях технологии стереотаксиса:

локализация с помощью трехмерной визуализации позволяет установить точные координаты опухоли (цели, мишени) в организме;

оборудование для фиксирования пациента в неподвижном положении во время процедуры;
источники гамма- или рентгеновского излучения позволяющие фокусировать лучи непосредственно на патологии;

визуальный контроль доставки излучения в пораженный орган перед проведением процедуры, коррекция направленности лучей во время процедуры.

Стереотаксическая радиотерапия как альтернатива инвазивной хирургии

Инвазивная хирургия предполагает проникновение к патологии через здоровые органы и ткани, то есть вмешательство через кожу, слизистые оболочки и другие внешние барьеры организма, соответственно повреждая их. Для опухолей и различных аномалий сосудов, расположенных рядом с жизненно важными органами или патологий глубоко в мозге вмешательство нежелательно.

Стереотаксис лечит патологии минимально затрагивая соседние ткани, преимущественно используется при лечении новообразований головного мозга и позвоночника, однако применяется и при терапии артерио-венозных заболеваний. Лучевое воздействие на артериовенозные мальформации (АВМ) приводит к их уплотнению и исчезновению в течение нескольких лет.

Отсутствие повреждений позволяет использовать стереотаксическую методику не только в нейрохирургии, но и при проведении исследований работы глубинных структур головного мозга.

Стереотаксическая методика (от греческого: «стереос» - пространство, «таксис» - расположение) обеспечивает возможность малотравматического доступа ко всем отделам мозга, и представляет собой комплексную технологию лечения онкологических заболеваний на основе радиотерапии, математического моделирования, и последних достижений нейрохирургии.