Использование ингаляционных форм глюкокортикоидов для лечения бронхиальной астмы (местная глюкокортикоидная терапия). Место в терапии ингаляционных кортикостероидов Ингаляционные кортикостероиды побочные эффекты

Профессор А.Н. Цой
ММА имени И.М. Сеченова

Бронхиальную астму (БА) независимо от тяжести течения рассматривают как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей эозинофильной природы. Поэтому одним из основных изменений в лечении астмы, внесенных в национальные и международные руководства, стало представление ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в качестве средств первой линии и рекомендация их длительного применения . ИГКС признаны наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, с их помощью можно контролировать течение астмы. Тем не менее для начальной противовоспалительной терапии в арсенале врача имеются и другие группы лекарственных средств, обладающие противовоспалительным эффектом: недокромил натрия, кромогликат натрия, препараты теофиллина, длительнодействующие b2-антагонисты (формотерол, сальметерол), антагонисты лейкотриенов. Это дает врачу возможность выбора противоастматических средств для индивидуализированной фармакотерапии, который зависит от характера течения заболевания, возраста, анамнеза, длительности заболевания у конкретного больного, выраженности клинической симптоматики, показателей легочных функциональных тестов, эффективности предыдущей терапии и знаний о физико-химических, фармакокинетических и других свойствах самих препаратов.

После опубликования GINA стали появляться сведения, носящие разноречивый характер и потребовавшие пересмотра некоторых положений документа. В результате группой экспертов Национального института Сердце, Легкие и Кровь (США) подготовлен и опубликован отчет “Рекомендации по диагностике и лечению астмы” (EPR-2) . В частности, в отчете термин “противовоспалительные средства” заменен на “средства длительного контроля, использующиеся для достижения и поддержания контроля над персистирующей астмой”. Одной из причин этого, по-видимому, является отсутствие точного указания в рамках FDA, что в действительности означает “золотой стандарт” противовоспалительной терапии при астме . Что касается бронхолитиков, короткодействующих b2-агонистов, то их относят к “средствам быстрой помощи для купирования острых симптомов и обострений”.

Таким образом, лекарственные средства для лечения астмы разделены на 2 группы: препараты для длительного контроля и средства для купирования остро возникающих симптомов сужения бронхов. Первоочередной целью лечения БА должно быть предотвращение обострений заболевания и поддержание качества жизни больных, достигаемое адекватным контролем за симптомами заболевания при помощи длительной терапии ИГКС.

ИГКС рекомендуют применять, начиная со 2-й ступени (тяжесть течения астмы от легкого персистирующего и выше), причем, в отличие от рекомендации GINA, первоначальная доза ИГКС должна быть высокой и превышать 800 мкг/сут, при достижении стабилизации состояния дозу следует постепенно снижать до минимальной эффективной, низкой дозы (табл.

У больных с умеренно тяжелым течением или обострением БА суточная доза ИГКС при необходимости может быть увеличена и превышать 2 мг/сут или же лечение может быть дополнено длительно действующими b2-агонистами - сальметеролом, формотеролом или пролонгированными препаратами теофиллина. В качестве примера можно привести результаты многоцентрового исследования с будесонидом (FACET), которые показали, что в случаях развития обострения на фоне приема низких доз ИГКС у больных с умеренной персистирующей астмой преимущество в эффекте, включая и уменьшение частоты обострений, наблюдалось от увеличения дозы будесонида, в то время как при сохранении симптомов астмы и субоптимальных значений показателей функции легких было более эффективно увеличение дозы будесонида (до 800 мкг/сут) в комбинации с формотеролом .

При сравнительной оценке результатов раннего назначения ИГКС у больных, начавших лечение не позже 2 лет от начала заболевания или имевших короткий анамнез заболевания, через 1 год лечения будесонидом обнаружено преимущество в улучшении функции внешнего дыхания (ФВД) и в контроле за симптомами астмы, по сравнению с группой, начавшей лечение по истечении 5 лет от начала заболевания или больных с длительным анамнезом БА . Что касается антагонистов лейкотриенов, то их рекомендуют назначать больным с легкой персистирующей астмой в качестве альтернативы ИГКС .

Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха и потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС), вплоть до полной их отмены . Более того, при длительном применении препаратов предотвращается антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, а также снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных .

В клинической практике эффективность и безопасность ИГКС определяется величиной терапевтического индекса , представляющего собой отношение выраженности клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов (НЭ) или их селективностью по отношению к дыхательным путям . Желательные эффекты ИГКС достигаются местным воздействием препаратов на глюкокортикоидные рецепторы (ГКР) в дыхательных путях, а нежелательные, побочные эффекты, являются результатом системного действия препаратов на все ГКР организма. Следовательно, при высоком терапевтическом индексе ожидается лучшее соотношение выгода/риск.

Противовоспалительное действие ИГКС

Противовоспалительный эффект связан с ингибирующим действием ИГКС на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов (интерлейкинов), провоспалительных медиаторов и их взаимодействия с клетками-мишенями.

ИГКС оказывают влияние на все фазы воспаления, независимо от его природы, при этом ключевой клеточной мишенью могут являться эпителиальные клетки дыхательных путей. ИГКС прямо или косвенно регулируют транскрипцию генов клеток-мишеней. Они увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1) или снижают синтез провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8), фактора некроза опухолей (TNF-a), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ/КСФ) и др. .

ИГКС существенно изменяют клеточный иммунитет, уменьшая число Т-клеток, способны подавить реакции гиперчувствительности замедленного типа без изменения выработки антител В-клетками. ИГКС увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования ИЛ-5. При длительной терапии больных БА ИГКС значительно снижается количество тучных клеток на слизистых дыхательных путей. ИГКС снижают транскрипцию генов воспалительных белков, включая индуцируемые циклооксигеназу-2 и простагландин А2, а также эндотелин , приводят к стабилизации клеточных мембран, мембран лизосом и уменьшению проницаемости сосудов.

ГКС подавляют экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) . ИГКС уменьшают бронхиальную гиперактивность. ИГКС улучшают функцию b2-адренорецепторов (b2-АР) как путем синтеза новых b2-АР, так и повышая их чувствительность. Поэтому ИГКС потенцируют эффекты b2-агонистов: бронходилатация, ингибиция медиаторов тучных клеток и медиаторов холинергической нервной системы, стимуляция эпителиальных клеток с увеличением мукоцилиарного клиренса.

К ИГКС относятся флунизолид , триамсинолона ацетонид (ТАА), беклометазона дипропионат (БДП) и препараты современной генерации: будесонид и флютиказона пропионат (ФП). Они выпускаются в виде дозированных аэрозольных ингаляторов; сухой пудры с соответствующими ингаляторами для их использования: турбухалер, циклохалер и др., а также растворов или суспензий для применения с помощью небулайзеров.

ИГКС отличаются от системных ГКС в основном фармакокинетическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения (Т1/2) из плазмы крови. Ингаляционное применение создает высокие концентрации препаратов в дыхательных путях, что обеспечивает максимально выраженный местный (желательный) противовоспалительный эффект и минимальные проявления системных (нежелательных) эффектов.

Противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими свойствами: липофильностью, способностью препарата задерживаться в тканях; неспецифическим (не рецепторным) тканевым сродством и сродством к ГКР, уровнем первичной инактивации в печени и длительностью связи с клетками-мишенями .

Фармакокинетика

Количество ИГКС, доставляемого в дыхательные пути в виде аэрозолей или сухой пудры, будет зависеть не только от номинальной дозы ГКС, но и характеристик ингалятора: типа ингалятора, предназначенного для доставки водных растворов, сухой пудры (см.табл.

1), наличия в качестве пропелента хлорфторуглерода (фреона) или его отсутствия (безфреоновые ингаляторы), объема используемого спейсера, а также техники выполнения ингаляции больным. 30% взрослых и 70-90% детей испытывают трудности при пользовании дозированными аэрозольными ингаляторами, связанные с проблемой синхронизации нажатия на баллончик с дыхательным маневром. Плохая техника влияет на доставку дозы в дыхательные пути и оказывает влияние на величину терапевтического индекса, уменьшая легочную биодоступность и, соответственно, селективность препарата. Более того, плохая техника приводит к неудовлетворительному ответу на лечение. Больные, испытывающие трудности с использованием ингаляторов, ощущают, что препарат не дает улучшения, и перестают его применять. Поэтому при терапии ИГКС необходимо осуществлять постоянный контроль за техникой ингаляии и проводить обучение больных.

ИГКС быстро всасываются с клеточных мембран желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Только 10-20% ингалированной дозы откладывается в ротоглоточной области, проглатывается и после абсорбции попадает в печеночный кровоток, где большая часть (~80%) инактивируется, т.е. ИГКС подвергаются первичному эффекту прохождения через печень . В системный кровоток они поступают в виде неактивных метаболитов (за исключением беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) - активного метаболита БДП) и незначительное количество (от 23% ТАА до менее 1% ФП) - в виде неизмененного препарата). Таким образом, системная оральная биодоступность (В орал) ИГКС очень низкая, вплоть до 0 у ФП.

С другой стороны, примерно 20% от номинально принятой дозы, поступающей в дыхательные пути, быстро абсорбируется и поступает в легочный, т.е. в системный кровоток и представляет собой ингаляционную, легочную биодоступность (А легочная), которая может оказывать внелегочные, системные НЭ, ообенно при назначении высоких доз ИГКС. При этом большое значение имеет тип используемого ингалятора, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через турбухалер легочное отложение препарата увеличивалось в 2 раза и более по сравнению с ингаляцией дозированных аэрозолей, что учтено при установлении сравнительных доз различных ИГКС.(табл. 1).

Более того, при сравнительном исследовании биодоступности дозированных аэрозолей БДП, содержащих фреон (Ф-БДП) или без него (БФ-БДП), выявлено значительное преимущество местной легочной абсорбции над системной оральной при использовании препарата без фреона: соотношение “легочная/оральная фракции” биодоступности составляло 0,92 (БФ-БДП) против 0,27 (Ф-БДП).

Эти результаты свидетельствуют о том, что для эквивалентного ответа должны потребоваться более низкие дозы БФ-БДП, чем Ф-БДП .

Процент доставки препарата в периферические дыхательные пути увеличивается при вдыхании дозированных аэрозолей через спейсер с большим объемом (0,75 л). На абсорбцию ИГКС из легких оказывают влияние размеры ингалируемых частиц, частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток. Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях приведет к лучшему терапевтическому индексу для более селективных ИГКС, которые имеют низкую системную оральную биодоступность (например, флютиказона и будесонида, имеющих системную биодоступность преимущественно за счет легочной абсорбции в отличие от БДП, имеющего системную биодоступность за счет кишечной абсорбции).

Для ИГКС с нулевой оральной биодоступностью (флютиказон) характер устройства и техника ингаляции больного определяют только эффективность лечения и не влияют на терапевтический индекс.

С другой стороны, расчет абсорбированной легочной фракции (Л) к общей системной биодоступности (С) может служить способом сравнения эффективности ингаляционного устройства для одного и того же ИГКС . Идеальным считается соотношение Л/С=1,0, означающее, что весь препарат был абсорбирован из легких.

Объем распределения (Vd) ИГКС указывает на степень внелегочного тканевого распределения препарата, поэтому большой Vd свидетельствует о том, что более значительная часть препарата распределена в периферических тканях, однако он не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с ГКР. Наибольший Vd выявлен у ФП (12,1 л/кг) (табл. 2), что может указывать на высокую липофильность ФП.

Липофильность является ключевым компонентом для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях, так как она способствует накапливанию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связи с ГКР. Высоколипофильные ИГКС (ФП, будесонид и БДП) быстрее и лучше захватываются из респираторных просветов и длительнее задерживаются в тканях дыхательных путей по сравнению с неингаляционными ГКС - гидрокортизоном и дексаметазоном, назначенными ингаляционно, что возможно объясняет неудовлетворительную антиастматическую активность и селективность последних.

Вместе с тем показано, что менее липофильный будесонид задерживается в легочной ткани длительнее, чем ФП и БДП.

Причиной этого является эстерификация будесонида и образование конъюгатов будесонида с жирными кислотами, происходящее внутриклеточно в тканях легких, дыхательных путях и печеночных микросомах. Липофильность конъюгатов во много десятков раз превышает липофильность интактного будесонида (см.табл. 2), чем и объясняется длительность его пребывания в тканях дыхательных путей . Процесс конъюгации будесонида в дыхательных путях и легких происходит быстро. Конъюгаты будесонида имеют очень низкое сродство к ГКР и не обладают фармакологической активностью. Конъюгированный будесонид гидролизируется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая свободный фармакологически активный будесонид, что может продлить глюкокортикоидную активность препарата. В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее у БДП, будесонида, а ТАА и флунизолид являются водорастворимыми препаратами.

Связь ГКС с рецептором и образование комплекса ГКС+ГКР приводит к проявлению продолжительного фармакологического и терапевтического действия ИГКС. Начало связи будесонида с ГКР происходит медленнее, по сравнению с ФП, но быстрее, чем у дексаметазона. Однако через 4 ч не обнаруживалась разница в общем количестве связи с ГКР между будесонидом и ФП, в то время как у дексаметазона она составляла только 1/3 от связанной фракции ФП и будесонида.

Диссоциация рецептора из комплекса будесонид+ГКР происходит быстрее по сравнению с ФП. Продолжительность существования комплекса будесонид+ГКР in vitro составляет всего 5-6 час по сравнению с 10 ч для ФП и 8 ч для 17-БМП, однако он более стоек по сравнению с дексаметазоном. Из этого следует, что различия между будесонидом, ФП и БДП в местной тканевой связи определяются не взаимодействиями с рецепторами, а преимущественно с различиями в степени неспецифической связи ГКС с клеточными и субклеточными мембранами, т.е. прямо соотносятся с липофильностью.

ИГКС имеют быстрый клиренс (СL), его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у БДП (3,8 л/мин или 230 л/ч) (см.табл. 2), что дает основание предполагать наличие внепеченочного метаболизма БДП (в легких образуется активный метаболит 17-БМП) .

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови зависит от объема распределения и системного клиренса и указывает на изменение концентрации препарата во времени.

Т1/2 ИГКС довольно короткий - от 1,5 до 2,8 ч (ТАА, флунизолид и будесонид) и более длительный - 6,5 ч у 17-БМП. Т1/2 ФП различается в зависимости от способа введения препарата: после внутривенного введения составляет 7-8 ч, а после ингаляции Т1/2 из периферической камеры равняется 10 ч . Имеются и другие данные, например, если Т1/2 из плазмы крови после внутривенного введения был равен 2,7 ч, то Т1/2 из периферической камеры, рассчитанный по трифазовой модели, составлял в среднем 14,4 ч, что связано с относительно быстрой абсорбцией препарата из легких (Т1/2 2,0 ч) по сравнению с медленной системной элиминацией препарата. Последняя может привести к аккумуляции препарата при длительном его применении. После 7-дневного назначения препарата через дискхалер в дозе 1000 мкг 2 раза в день, концентрация ФП в плазме увеличивалась в 1,7 раза по сравнению с концентрацией после однократной дозы 1000 мкг. Аккумуляция сопровождалась прогрессирующим подавлением секреции эндогенного кортизола (95% против 47%).

Оценка эффективности и безопасности

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных дозозависимых исследованиях ИГКС у больных БА показано, что существуют значимые и статистически достоверные различия между эффективностью всех доз ИГКС и плацебо. В большинстве случаев выявлена достоверная зависимость эффекта от дозы. Однако нет достоверных различий между проявлением клинических эффектов подобранных доз и кривой доза-ответ. Результаты исследования эффективности ИГКС при астме выявили феномен, который часто остается нераспознанным: кривая доза-ответ отличается для различных параметров. Дозы ИГКС, оказывающие значительный эффект на выраженность симптомов и ФВД, отличаются от тех, которые нужны для нормализации уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе. Доза ИГКС, необходимая для предотвращения обострения астмы, может различаться от той, которая необходима для контроля за симптомами стабильной астмы. Все это свидетельствует о необходимости смены дозировки или же самого ИГКС в зависимости от состояния больного БА и с учетом фармакокинетического профиля ИГКС.

Сведения относительно системных нежелательных эффектов ИГКС носят самый разноречивый характер, от их отсутствия вплоть до выраженных, представляющих риск для больных, особенно у детей. К такого рода эффектам необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, действие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и истончение кожи, образование катаракты .

Многочисленные публикации, посвященные проблеме системных эффектов, связаны с возможностью контроля за уровнем различных специфических для ткани маркеров и касаются, главным образом, маркеров 3 различных тканей: надпочечников, костной ткани и крови. Наиболее широко применяемыми и чувствительными маркерами определения системной биодоступности ГКС являются супрессия функции коры надпочечников и количество эозинофилов в крови. Другой важной проблемой являются изменения, наблюдаемые со стороны метаболизма костной ткани и связанный с этим риск переломов из-за развития остеопороза. Преобладающим эффектом на костный обмен ГКС является снижение активности остеобластов, которая может быть определена измерением уровня остеокальцина в плазме крови.

Таким образом, при местном назначении ИГКС они более длительно удерживаются в тканях дыхательных путей, обеспечивается высокая селективность, особенно флютиказона пропионата и будесонида, лучшее соотношение выгода/риск, и высокий терапевтический индекс препаратов. Все эти данные должны быть учтены при выборе ИГКС, установлении адекватного режима дозирования и длительности терапии больных бронхиальной астмой.

Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Основные направления лечения и профилактика астмы. Совместный доклад Национального института сердце, легкие, кровь и Всемирной организации здравоохранения. Русская версия под общей редакцией академика А.Г. Чучалина // Пульмонология. 1996 (приложения); 1-157.

2. National Asthma Education and Prevention program. Expert panel report No 2/ Guidelines fot the Diagnosis and Management of asthma. Us Dept 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.

3. Buist S. Development of evidence for inhaled therapeutic interventions in asthma. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Pharmacokinetics and sistemic eaaects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.

5. P.M. O Byrne. Effects of inhaled formoterol and budesonide in reducing asthma exacerbations // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New Developments. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) part 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных гликокортикостероидов. // Пульмонология. 1999; 2: 73-9.

8. Harrison L.I. Emhanced topical lung availabiliti of beclomethasone Dipropionate (BDP) from a new CFC-free BDP MDI // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug metabol dispos. 1998; 26 (7): 623-30.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются средствами первой линии, которые применяются для длительного лечения больных бронхиальной астмой (БА) . Они эффективно блокируют воспалительный процесс в дыхательных путях, а клиническим проявлением положительного эффекта ИГКС считается уменьшение выраженности симптомов заболевания и, соответственно, снижение потребности в приеме пероральных глюкокортикостероидов (ГКС), β 2 -агонистов короткого действия, снижение уровня воспалительных медиаторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, улучшение показателей функции легких, снижение вариабельности в их колебании . В отличие от системных ГКС, ИГКС обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10—30% номинальной дозы . Процент отложения зависит от молекулы ИГКС, а также от системы доставки препарата в дыхательные пути (дозированные аэрозоли или сухая пудра), причем при использовании сухой пудры пропорция легочного отложения удваивается по сравнению с использованием дозированных аэрозолей, включая и применение спейсеров . Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС по сравнению с системными ГКС

К препаратам для местного ингаляционного применения относятся флунизолид (ингакорт), триамцинолона ацетонид (ТАА) (азмакорт), беклометазон дипропионат (БДП) (бекотид, бекломет) и препараты современной генерации: будесонид (пульмикорт, бенакорт), флютиказона пропионат (ФП) (фликсотид), мометазона фуроат (МФ) и циклезонид. Для ингаляционного применения выпускаются препараты в виде аэрозолей, сухой пудры с соответствующими устройствами для их применения, а также растворы или суспензии для использования с помощью небулайзеров

В связи с тем что существует множество устройств для ингаляций ИГКС, а также из-за недостаточного умения больных пользоваться ингаляторами необходимо учесть, что количество ИГКС, доставляемого в дыхательные пути в виде аэрозолей или сухой пудры, определяется не только номинальной дозой ГКС, но и характеристикой устройства для доставки препарата — типом ингалятора, а также техникой ингаляции больного .

Несмотря на то что ИГКС оказывает местное воздействие на дыхательные пути, существуют разноречивые сведения о проявлении нежелательных системных эффектов (НЭ) ИГКС, от их отсутствия и до выраженных проявлений, представляющих риск для больных, особенно для детей . К таким НЭ необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, воздействие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и утончение кожи, образование катаракты .

Проявления же системных эффектов преимущественно определяются фармакокинетикой препарата и зависят от общего количества ГКС, поступающего в системный кровоток (системная биодоступность, F) и величины клиренса ГКС. Исходя из этого можно предположить, что выраженность проявлений тех или иных НЭ зависит не только от дозировки, но и, в большей степени, от фармакокинетических свойств препаратов.

Поэтому основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ИГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям — наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности (табл. 1).

В клинической практике ИГКС отличаются между собой по величине терапевтического индекса, представляющего собой отношение между выраженностью клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов , поэтому при высоком терапевтическом индексе имеет место лучшее соотношение эффект/риск.

Биодоступность

ИГКС быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и дыхательных путях. На абсорбцию ГКС из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 ммк откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток .

При вдыхании аэрозолей из дозированных ингаляторов через спейсер с большим объемом (0,75 л — 0,8 л) увеличивается процент доставки препарата в периферические дыхательные пути (5,2%). При использовании дозированных ингаляторов с аэрозолями или сухой пудры ГКС через дискахалер, турбухалер и другие устройства только 10—20% ингалированной дозы откладывается в дыхательных путях, при этом до 90% дозы откладывается в ротоглоточной области и проглатывается . Далее эта часть ИГКС, абсорбируясь из желудочно-кишечного тракта, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется . В системный кровоток ИГС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного метаболита БДП — беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) (приблизительно 26%), и только незначительная часть (от 23% ТАА до менее 1% ФП) — в виде неизмененного препарата. Поэтому системная оральная биодоступность (Forа1) у ИГКС очень низка, она практически равна нулю.

Однако следует учесть, что часть дозы ИГКС [примерно 20% номинально принятой, а в случае БДП (17-БМП) — до 36%], поступая в дыхательные пути и быстро абсорбируясь, попадает в системный кровоток. Более того, эта часть дозы может вызывать внелегочные системные НЭ, особенно при назначении высоких доз ИГКС, причем здесь немаловажное значение отводится типу используемого ингалятора с ИГКС, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через турбухалер легочное отложение препарата увеличивается в 2 раза и более по сравнению с ингаляцией из дозированных аэрозолей .

Таким образом, высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в норме дает лучший терапевтический индекс для тех ИГКС, которые имеют низкую системную биодоступность при оральном пути введения. Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной абсорбции, в отличие от будесонида, обладающего системной биодоступностью преимущественно за счет легочной абсорбции .

Для ИГКС с нулевой биодоступностью после пероральной дозы (флютиказон), характер устройства и техника проведения ингаляции определяют только эффективность лечения, но не влияют на терапевтический индекс .

Поэтому при оценке системной биодоступности необходимо учитывать общую биодоступность, то есть не только низкую оральную (почти нулевую у флютиказона и 6—13% у будесонида), но и ингаляционную биодоступность, средние величины которых колеблются в пределах от 20 (ФП) до 39% (флунизолид) () .

Для ИГКС с высокой фракцией ингаляционной биодоступности (будесонид, ФП, БДП) системная биодоступность может возрастать при наличии воспалительных процессов в слизистой бронхиального дерева. Это было установлено при сравнительном исследовании системных эффектов по уровню снижения кортизола в плазме крови после однократного назначения будесонида и БДП в дозе 2 мг в 22 ч здоровым курящим и некурящим лицам . Следует отметить, что после ингаляции будесонида уровень кортизола у курящих был на 28% ниже, чем у некурящих.

Это позволило сделать вывод о том, что при наличии воспалительных процессов в слизистой дыхательных путей при астме и хроническом обструктивном бронхите может измениться системная биодоступность тех ИГКС, которые имеют легочную абсорбцию (в данном исследовании это будесонид, но не БДП, имеющий кишечную абсорбцию).

Большой интерес вызывает мометазона фуроат (МФ), новый ИГКС с очень высокой противовоспалительной активностью, у которого отсутствует биодоступность. Существует несколько версий, объясняющих этот феномен. Согласно первой из них, 1 МФ из легких не сразу попадает в системный кровоток, подобно будесониду, длительно задерживающемуся в дыхательных путях из-за образования липофильных конъюгатов с жирными кислотами. Это объясняется тем, что МФ имеет высоколипофильную группу фуроат в позиции С17 молекулы препарата, в связи с чем он поступает в системный кровоток медленно и в количествах, недостаточных для определения. Согласно второй версии, МФ быстро метаболизируется в печени. Третья версия гласит: агломераты лактоза-МФ обусловливают низкую биодоступность из-за снижения степени растворимости. Согласно четвертой версии, МФ быстро метаболизируется в легких и потому при ингаляции не достигает системной циркуляции. И наконец, предположение, что МФ не поступает в легкие, не находит подтверждения, так как имеются данные о высокой эффективности МФ в дозе 400 мкг у больных с астмой. Поэтому первые три версии могут в какой-то степени объяснять факт отсутствия биоступности у МФ, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения .

Таким образом, системная биодоступность ИГКС представляет собой сумму ингаляционной и оральной биодоступности. У флунизолида и беклометазона дипропионата системная биодоступность составляет примерно 60 и 62% соответственно, что несколько превышает сумму оральной и ингаляционной биодоступности других ИГКС.

В последнее время был предложен новый препарат ИГКС — циклезонид, оральная биодоступность которого практически равна нулю . Это объясняется тем, что циклезонид является пролекарством, его афинность по отношению к ГКС-рецепторам почти в 8,5 раза ниже, чем у дексаметазона. Однако, попадая в легкие, молекула препарата подвергается действию ферментов (эстераз) и переходит в свою активную форму (афинность активной формы препарата в 12 раз выше, чем у дексаметазона). В связи с этим циклезонид лишен целого ряда нежелательных побочных реакций, связанных с попаданием ИГКС в системный кровоток.

Связь с белками плазмы крови

ИГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови (); у будесонида и флютиказона эта связь несколько выше (88 и 90%) по сравнению с флунизолидом и триамцинолоном — 80 и 71% соответственно. Обычно для проявления фармакологической активности лекарственных средств большое значение имеет уровень свободной фракции препарата в плазме крови. У современных более активных ИГКС — будесонида и ФП она составляет 12 и 10% соответственно, что несколько ниже, чем у флунизолида и ТАА — 20 и 29%. Эти данные могут свидетельствовать о том, что в проявлении активности будесонида и ФП, кроме уровня свободной фракции препаратов, большую роль играют и другие фармакокинетические свойства препаратов .

Объем распределения

Объем распределения (Vd) ИГКС указывает на степень внелегочного тканевого распределения препарата. Большой Vd свидетельствует о том, что более значительная часть препарата распределяется в периферических тканях. Однако большой Vd не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с ГКР. На уровне равновесной концентрации наибольший Vd, во много раз превышающий этот показатель у других ИГКС, выявлен у ФП (12,1 л/кг) (); в данном случае это может указывать на высокую липофильность ФП.

Липофильность

Фармакокинетические свойства ИГКС на уровне тканей преимущественно определяются их липофильностью, являющейся ключевым компонентом для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях. Липофильность увеличивает концентрацию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС .

В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее у БДП, будесонида, а ТАА и флунизолид являются водорастворимыми препаратами . Высоколипофильные препараты — ФП, будесонид и БДП — быстрее абсорбируются из респираторного тракта и дольше задерживаются в тканях дыхательных путей по сравнению с неингаляционными ГКС — гидрокортизоном и дексаметазоном, назначаемыми ингаляционно. Этим фактом, возможно, и объясняется относительно неудовлетворительная антиастматическая активность и селективность последних . О высокой селективности будесонида свидетельствует тот факт, что его концентрация в дыхательных путях через 1,5 ч после ингаляции 1,6 мг препарата оказывается в 8 раз выше, чем в плазме крови, и это соотношение сохраняется на протяжении 1,5—4 ч после ингаляции . Другое исследование выявило большое распределение ФП в легких, так как через 6,5 ч после приема 1 мг препарата обнаруживалась высокая концентрация ФП в ткани легких и низкая в плазме, в отношении от 70:1 до 165:1.

Поэтому логично предположить, что более липофильные ИГКС могут откладываться на слизистой дыхательных путей в виде «микродепо» препаратов, что позволяет продлить их местный противовоспалительный эффект, так как для растворения кристаллов БДП и ФП в бронхиальной слизи требуется более 5—8 ч, тогда как для будесонида и флунизолида, имеющих быструю растворимость, этот показатель составляет 6 мин и менее 2 мин соответственно . Было показано, что водорастворимость кристаллов, обеспечивающая растворимость ГКС в бронхиальной слизи, является важным свойством в проявлении местной активности ИГКС .

Другим ключевым компонентом для проявления противовоспалительной активности ИГКС является способность препаратов задерживаться в тканях дыхательных путей. В исследованиях in vitro, проведенных на препаратах легочной ткани, показано, что способность ИГКС задерживаться в тканях довольно тесно коррелирует с липофильностью. У ФП и беклометазона она выше, чем у будесонида, флунизолида и гидрокортизона . В то же время в исследованиях in vivo показано, что на слизистой трахеи крыс будесонид и ФП задерживались дольше по сравнению с БДП , причем будесонид задерживался дольше, чем ФП . В первые 2 ч после интубации будесонидом, ФП, БДП и гидрокортизоном высвобождение радиоактивной метки (Ra-метки) из трахеи у будесонида было замедленным и составляло 40% против 80% у ФП и БДП и 100% у гидрокортизона. В последующие 6 ч наблюдалось дальнейшее увеличение высвобождения будесонида на 25% и БДП на 15%, в то время как у ФП дальнейшего увеличения высвобождения Ra-метки не отмечалось

Эти данные противоречат общепринятому мнению о наличии корреляции между липофильностью ИГКС и их способностью к тканевой связи, так как менее липофильный будесонид задерживается дольше, чем ФП и БДП. Данный факт следует объяснить тем, что под действием ацетил-коэнзима А и аденозина трифосфата гидроксильная группа будесонида у атома углерода в положении 21 (С-21) замещается сложным эфиром жирных кислот, то есть происходит эстерификация будесонида с образованием конъюгатов будесонида с жирными кислотами. Этот процесс протекает внутриклеточно в тканях легких и дыхательных путей и в печеночных микросомах, где идентифицированы эфиры жирных кислот (олеаты, пальмитаты и др.) . Конъюгация будесонида в дыхательных путях и легких происходит быстро, так как уже через 20 мин после применения препарата 70—80% Ra-метки определялось в виде конъюгатов и 20—30% — в виде интактного будесонида, тогда как через 24 ч определялось только 3,2% конъюгатов первоначального уровня конъюгации, причем в одинаковой пропорции они были выявлены в трахее и в легких, что свидетельствует об отсутствии неопределенных метаболитов . Конъюгаты будесонида имеют очень низкое сродство к ГКР и потому не обладают фармакологической активностью .

Внутриклеточная конъюгация будесонида с жирными кислотами может происходить во многих типах клеток, будесонид может накапливаться в неактивной, но обратимой форме. Липофильные конъюгаты будесонида образуются в легких в тех же пропорциях, что и в трахее, что указывает на отсутствие неидентифицированных метаболитов . Конъюгаты будесонида не определяются в плазме и в периферических тканях.

Конъюгированный будесонид гидролизируется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая фармакологически активный будесонид, что может удлинить сатурацию рецептора и пролонгировать глюкокортикоидную активность препарата.

Если будесонид приблизительно в 6—8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее липофилен по сравнению с БДП, то липофильность конъюгатов будесонида с жирными кислотами в десятки раз превышает липофильность интактного будесонида (табл. 3), чем и объясняется длительность его пребывания в тканях дыхательных путей .

Исследования показали, что эстерификация жирной кислотой будесонида приводит к пролонгированию его противовоспалительной активности. При пульсирующем назначении будесонида было отмечено удлинение ГКС-эффекта, в отличие от ФП. В то же время в исследовании in vitro при постоянном присутствии ФП оказался в 6 раз эффективнее будесонида . Возможно, это объясняется тем, что ФП легче и быстрее извлекается из клеток, чем более конъюгированный будесонид, в результате чего примерно в 50 раз снижается концентрация ФП и, соответственно, его активность ).

Таким образом, после ингаляции будесонида в дыхательных путях и легких образуется «депо» неактивного препарата в виде обратимых конъюгатов с жирными кислотами, что может удлинить его противовоспалительную активность. Это, несомненно, имеет огромное значение для лечения больных БА. Что касается БДП, более липофильного, чем ФП (табл. 4), то время его задержки в тканях дыхательных путей короче, чем у ФП, и совпадает с этим показателем у дексаметазона, что является, по-видимому, результатом гидролиза БДП до 17-БМП и беклометазона, липофильность последнего и дексаметазона одинаковы . Более того, в исследовании in vitro длительность пребывания Ra-метки в трахее после ингаляции БДП была больше, чем после его перфузии, что связано с очень медленным растворением кристаллов БДП, откладываемых в респираторных просветах во время ингаляции .

Продолжительное фармакологическое и терапевтическое действие ИГКС объясняется связью ГКС с рецептором и образованием комплекса ГКС+ГКР. Вначале будесонид связывается с ГКР медленнее, чем ФП, но быстрее, чем дексаметазон, однако через 4 ч разница в общем количестве связи с ГКР между будесонидом и ФП не обнаруживалась, в то время как у дексаметазона она составляла только 1/3 от связанной фракции ФП и будесонида.

Диссоциация рецептора из комплекса ГКС+ГКР отличалась у будесонида и ФП, будесонид по сравнению ФП диссоцируется быстрее из комплекса. Длительность комплекса будесонид+рецептор in vitro составляет 5—6 ч, этот показатель ниже по сравнению с ФП (10 ч) и 17-БМП (8 ч) , но более высок по сравнению с дексаметазоном . Из этого следует, что различия в местной тканевой связи будесонида, ФП, БДП не определяются на уровне рецепторов, а преимущественное влияние на разницу показателей оказывают различия в степени неспецифической связи ГКС с клеточными и субклеточными мембранами.

Как было показано выше (), наибольшее сродство к ГКР имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у 17-БМП, и в 2 раза выше, чем у будесонида) . На сродство ИГКС к ГКС-рецептору может оказать влияние и конфигурация молекулы ГКС. Например, у будесонида его право- и левовращающие изомеры (22R и 22S) имеют не только различное сродство к ГКР, но и разную противовоспалительную активность (табл. 4).

Сродство 22R к ГКР более чем в 2 раза превосходит сродство 22S, а будесонид (22R22S) занимает в этой градации промежуточное положение, его сродство к рецептору равно 7,8, а сила подавления отека — 9,3 (параметры дексаметазона приняты за 1,0) (табл. 4).

Метаболизм

БДП быстро, в течение 10 мин, метаболизируется в печени с образованием одного активного метаболита — 17-БМП и двух неактивных — беклометазона 21-монопропионата (21-БМН) и беклометазона .

В легких из-за низкой растворимости БДП, являющейся определяющим фактором в степени образования 17-БМП из БДП, может быть замедлено образование активного метаболита. Метаболизм 17-БМП в печени происходит в 2—3 раза медленнее, чем, например, метаболизм будесонида, что может быть лимитирующим фактором перехода БДП в 17-БМП.

ТАА метаболизируется с образованием 3 неактивных метаболитов: 6β-триокситриамцинолона ацетонида, 21-карбокситриамцинолона ацетонида и 21-карбокси-6β-гидрокситриамцинолона ацетонида.

Флунизолид образует главный метаболит — 6β-гидроксифлунизолид, фармакологическая активность которого в 3 раза превосходит активность гидрокортизона и имеет Т1/2 равную 4 ч.

ФП быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного (1% активности ФП) метаболита — 17β-карбоксильной кислоты.

Будесонид быстро и полностью метаболизируется в печени при участии цитохрома р450 3А (CYP3A) с образованием 2 главных метаболитов: 6β-гидроксибудесонид (образует оба изомера) и 16β-гидроксипреднизолон (образует только 22R). Оба метаболита обладают слабой фармакологической активностью.

Мометазона фуроат (фармакокинетические параметры препарата изучались у 6 добровольцев после ингаляции 1000 мкг — 5 ингаляций сухой пудры с радиометкой): 11% радиометки в плазме определялось через 2,5 ч, этот показатель увеличивался до 29% через 48 ч. Экскреция радиометки с желчью составила 74% и с мочой 8%, общее количество достигало 88% через 168 ч .

Кетоконазол и циметидин могут увеличить уровень будесонида в плазме после перорально принятой дозы в результате блокады CYP3A.

Клиренс и период полувыведения

ИГКС имеют быстрый клиренс (CL), его величина примерно совпадает с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Клиренс ИГКС колеблется в пределах от 0,7 л/мин (ТАА) до 0,9—1,4 л/мин (ФП и будесонид, в последнем случае имеет место зависимость от принятой дозы). Системный клиренс для 22R составляет 1,4 л/мин и для 22S — 1,0 л/мин. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у БДП (150 л/ч, а по другим данным — 3,8 л/мин, или 230 л/ч) (), что дает основание предполагать наличие внепеченочного метаболизма БДП, в данном случае в легких, приводящего к образованию активного метаболита 17-БМП . Клиренс 17-БМП равняется 120 л/ч.

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови зависит от объема распределения и величины системного клиренса и указывает на изменение концентрации препарата с течением времени. У ИГКС Т1/2 из плазмы крови колеблется в широких пределах — от 10 мин (БДП) до 8—14 ч (ФП) (). Т1/2 других ИГКС довольно короткий — от 1,5 до 2,8 ч (ТАА, флунизолид и будесонид) и 2,7 ч у 17-БМП . У флютиказона Т1/2 после внутривенного введения составляет 7—8 ч, в то время как после ингаляции из периферической камеры этот показатель равен 10 ч . Имеются и другие данные, например, если Т1/2 из плазмы крови после внутривенного введения был равен 2,7 (1,4—5,4) ч, то Т1/2 из периферической камеры, рассчитанный по трехфазовой модели, составлял в среднем 14,4 ч (12,5—16,7 ч), что связано с относительно быстрой абсорбцией препарата из легких — Т1/2 2 (1,6-2,5) ч по сравнению с его медленной системной элиминацией . Последняя может привести к аккумуляции препарата при длительном его применении, что было показано после семидневного назначения ФП через дискахалер в дозе 1000 мкг 2 раза в день 12 здоровым добровольцам, у которых концентрация ФП в плазме крови увеличивалась в 1,7 раза по сравнению с концентрацией после однократной дозы 1000 мкг. Аккумуляция сопровождалась увеличением подавления уровня кортизола в плазме крови (95% против 47%) .

Заключение

Биодоступность ингаляционных ГКС зависит от молекулы препарата, от системы доставки препарата в дыхательные пути, от техники ингаляции и др. При местном назначении ИГКС происходит значительно лучший захват препаратов из дыхательных путей, они дольше удерживаются в тканях дыхательных путей, обеспечивается высокая селективность препаратов, особенно флютиказона пропионата и будесонида, лучшее соотношение эффект/риск и высокий терапевтический индекс препаратов. Внутриклеточная эстерификация будесонида жирными кислотами в тканях дыхательных путей приводит к местной задержке и формированию «депо» неактивного, но медленно регенерирующего свободного будесонида. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного будесонида и постепенное выделение свободного будесонида из конъюгированной формы может удлинить сатурацию рецептора и противовоспалительную активность будесонида, несмотря на его меньшее, по сравнению с флютиказоном пропионатом и беклометазоном монопропионатом, сродство к ГКС-рецептору . На сегодняшний день существуют единичные сведения о фармакокинетических исследованиях весьма перспективного и высокоэффективного препарата мометазона фуроата, у которого при отсутствии биодоступности при ингаляционном введении обнаруживаются высокая противовоспалительная активность у больных астмой.

Длительная экспозиция и замедленная сатурация рецептора обеспечивают удлинение противовоспалительной активности будесонида и флютиказона в дыхательных путях, что может служить основанием для однократного назначения препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Литература

Бронхиальная астма (БА) является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, характеризующимся обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью бронхов. Наряду с воспалением, а возможно, и в результате восстановительных процессов в дыхательных путях формируются структурные изменения, которые рассматриваются как процесс ремоделирования бронхов (необратимая трансформация), что включает гиперплазию бокаловидных клеток и бокаловидных желез подслизистого слоя, гиперплазию и гипертрофию гладкой мускулатуры, увеличение васкуляризации подслизистого слоя, накопление коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны, и субэпителиальный фиброз.

Согласно международным (Global Initiative for Asthma - "Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы", пересмотр 2011 г.) и национальным согласительным документам ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), обладающие противовоспалительным эффектом, являются средствами первой линии в лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикостероиды при длительном их применении улучшают или нормализуют функцию легких, уменьшаются дневные колебания пиковой скорости выдоха, а также снижается потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС) вплоть до полной их отмены. При длительном применении препаратов предотвращается антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, снижаются частота обострений заболевания, число госпитализаций и смертность больных.
Механизм действия ингаляционных глюкокортикостероидов нацелен на противоаллергический и противовоспалительный эффект, в основе данного эффекта лежат молекулярные механизмы двухэтапной модели действия ГКС (геномный и внегеномный эффекты). Терапевтический эффект глюкокортикостероидов (ГКС) связан с их способностью ингибировать образование в клетках провоспалительных белков (цитокинов, оксида азота, фосфолипазы А2, молекул адгезии лейкоцитов и др.) и активировать образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (липокортина-1, нейтральной эндопептидазы и др.).

Местное воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) проявляется повышением количества бета-2-адренергических рецепторов на клетках гладкой мускулатуры бронхов; снижением сосудистой проницаемости, уменьшением отека и секреции слизи в бронхах, снижением числа тучных клеток в слизистой бронхов и усилением апоптоза эозинофилов; уменьшением выброса воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, макрофагами и эпителиальными клетками; уменьшением гипертрофии субэпителиальной мембраны и подавлением тканевой специфической и неспецифической гиперреактивности. Ингаляционные ГКС угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что замедляет темпы развития склеротического процесса в стенках бронхов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в отличие от системных обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10-50% номинальной дозы. Процент отложения зависит от свойств молекулы ИГКС, от системы доставки препарата в дыхательные пути (тип ингалятора) и от техники ингаляции. Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) различаются по активности и биодоступности, что обеспечивает некоторую вариабельность клинической эффективности и выраженности побочных эффектов у разных лекарственных средств этой группы. Современные ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) обладают высокой липофильностью (для лучшего преодоления мембраны клетки), высокой степенью сродства к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), что обеспечивает оптимальную местную противовоспалительную активность, и низкой системной биодоступностью, а следовательно, небольшой вероятностью развития системных эффектов.

При использовании разных типов ингаляторов эффективность некоторых препаратов изменяется. С увеличением дозы ИГКС противовоспалительный эффект возрастает, однако начиная с определенной дозы кривая доза-эффект приобретает вид плато, т.е. эффект от лечения не увеличивается, а вероятность развития побочных эффектов, характерных для системных глюкокортикостероидов (ГКС), возрастает. Основными нежелательными метаболическими эффектами ГКС являются:

1. стимулирующее действие на глюконеогенез (в результате - гипергликемия и глюкозурия);
2. снижение синтеза белка и повышение его распада, что проявляется отрицательным азотистым балансом (похудение, мышечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлияния, замедление роста у детей);
3. перераспределение жира, повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов (гиперхолестеринемия);
4. минералокортикоидная активность (приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления);
5. отрицательный баланс кальция (остеопороз);
6. угнетение гипоталамо-гипофизарной системы, в результате чего уменьшается продукция адренокортико-тропного гормона и кортизола (надпочечниковая недостаточность).

В связи с тем, что лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), как правило, носит длительный (а в некоторых случаях постоянный) характер, то закономерно увеличивается озабоченность врачей и больных относительно способности ингаляционных глюкокортикостероидов вызывать системные побочные эффекты.

Препараты содержащие ингаляционные глюкокортикостероиды

Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) зависит прежде всего от местной активности, что определяется высокой аффинностью (сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), высокой селективностью и продолжительностью персистирования в тканях. Все известные современные ИГКС обладают высокой местной глюкокортикоидной активностью, которую определяют по сродству ИГКС к ГКР (обычно в сравнении с дексаметазоном, активность которого принимают за 100) и модифицированными фармакокинетическими свойствами.

Циклесонид (аффинность 12) и беклометазона дипропионат (аффинность 53) не обладают исходной фармакологической активностью, и только после ингаляции, попадая в органы-мишени и подвергаясь действию эстераз, они превращаются в свои активные метаболиты - дезциклесонид и беклометазона 17-монопропионат - и становятся фармакологически активными. Сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР) у активных метаболитов выше (1200 и 1345 соответственно).

Высокая липофильность и активное связывание с дыхательным эпителием, а также длительность ассоциации с ГКР обусловливают продолжительность действия препарата. Липофильность увеличивает концентрацию ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС.

В наибольшей степени липофильность проявляется у циклесонида, мометазона фуроата и флутиказона пропионата. Для циклесонида и будесонида характерна эстерификация, происходящая внутриклеточно в тканях легких, и образование обратимых конъюгатов дезциклесонида и будесонида с жирными кислотами. Липофильность конъюгатов во много десятков раз превышает липофильность интактных дезциклесонида и будесонида, что обусловливает длительность пребывания последних в тканях дыхательных путей.

Воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов на дыхательные пути и их системное действие зависят в большей степени от используемого ингаляционного устройства. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости и соблюдения техники ингаляции. Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий равномерное распределение его в крупных и дистальных бронхах, составляет для взрослых 1,0-5,0 мкм, а для детей - 1,1-3,0 мкм.

Для уменьшения количества связанных с техникой ингаляции ошибок, влекущих за собой снижение эффективности лечения и повышение частоты и выраженности побочных эффектов, способы доставки лекарственных средств постоянно усовершенствуются. Дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) можно использовать вместе со спейсером. Использование небулайзера позволяет эффективно купировать обострение бронхиальной астмы (БА) в амбулаторных условиях, снижая или отменяя необходимость в инфузионной терапии.

Согласно международному соглашению о сохранении озонового слоя земли (Монреаль, 1987), все производители ингаляционных лекарственных препаратов перешли на бесфреоновые формы дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ). Новый пропеллент норфлуран (гидрофторалкан, ГФА 134а) значительно повлиял на размер частиц некоторых ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), в частности циклесонида: существенная доля частиц препарата имеет размер от 1,1 до 2,1 мкм (экстрамелкодисперсные частицы). В связи с этим ИГКС в виде ДАИ с ГФА 134а имеют самый высокий процент легочной депозиции, например, 52% для циклесонида, а его депозиция в периферических отделах легких составляет 55%.
Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов и вероятность развития системных эффектов определяются их системной биодоступностью (абсорбция со слизистой ЖКТ и легочная абсорбция), уровнем свободной фракции препарата в плазме крови (связь с белками плазмы) и уровнем инактивации ГКС при первичном прохождении через печень (наличие/отсутствие активных метаболитов).

Ингаляционные глюкокортикостероиды быстро всасываются в ЖКТ и дыхательных путях. На абсорбцию глюкокортикостероидов (ГКС) из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток.

При использовании дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) только 10-20% ингалированной дозы доставляется в дыхательные пути, при этом до 90% дозы откладывается в ротоглоточной области и проглатывается. Далее эта часть ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), абсорбируясь из ЖКТ, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется. В системный кровоток ИГКС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов. Поэтому системная пероральная биодоступность для большинства ингаляционных глюкокортикостероидов (циклесонида, мометазона фуроата, флутиказона пропионата) очень низка, практически равна нулю.

Для ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) с высокой фракцией ингаляционной биодоступности (будесонид, флутиказона пропионат, беклометазона 17-монопропионат) системная биодоступность может возрастать при наличии воспалительных процессов в слизистой бронхиального дерева. Это было установлено при сравнительном исследовании системных эффектов по уровню снижения кортизола в плазме крови после однократного использования будесонида и беклометазона пропионата в дозе 2 мг в 22 ч здоровыми курящими и некурящими лицами. Следует отметить, что после ингаляции будесонида уровень кортизола у курящих был на 28% ниже, чем у некурящих.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови; у циклесонида и мометазона фуроата эта связь несколько выше (98-99%), чем у флутиказона пропионата, будесонида и беклометазона дипропионата (90, 88 и 87% соответственно). Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) имеют быстрый клиренс, его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных нежелательных эффектов. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у дезциклесонида, что обусловливает высокий профиль безопасности препарата.

Таким образом, можно выделить основные свойства ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), от которых преимущественным образом зависят их эффективность и безопасность, особенно при длительной терапии:

1. большая доля мелкодисперсных частиц, обеспечивающая высокую депозицию препарата в дистальных отделах легких;
2. высокая местная активность;
3. высокая липофильность или способность образовывать жировые конъюгаты;
4. низкая степень абсорбции в системный кровоток, высокая связь с белками плазмы и высокий печеночный клиренс, чтобы препятствовать взаимодействию ГКС с ГКР;
5. низкая минералокортикоидная активность;
6. высокая комплаентность и удобство дозирования.

Циклесонид (Альвеско)

Обратимая конъюгация дезциклесонида с высоколипофильными жирными кислотами обеспечивает формирование депо препарата в легочной ткани и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, что позволяет применять Альвеско однократно в сутки. Молекула активного метаболита характеризуется высокой аффинностью, быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией с глюкокортикоидным рецептором (ГКР).

Наличие в качестве пропеллента норфлурана (ГФА 134а) обеспечивает существенную долю экстрамелкодисперсных частиц препарата (размер от 1,1 до 2,1 мкм) и высокую депозицию действующего вещества в мелких дыхательных путях. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости.

В исследовании T.W. de Vries et al. с помощью лазерного дифракционного анализа и метода разных инспираторных потоков было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц различных ингаляционных глюкокортикостероидов ИГКС: флутиказона пропионата 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона (ГФА) 100 мкг и циклесонида 160 мкг.

Средний аэродинамический размер частиц будесонида составил 3,5 мкм, флутиказона пропионата - 2,8 мкм, беклометазона и циклесонида - 1,9 мкм. Влажность окружающего воздуха и скорость инспираторного потока не оказывали значимого влияния на размер частиц. Циклесонид и беклометазон (ГФА) имели самую большую фракцию мелкодисперсных частиц размером от 1,1 до 3,1 мкм.

За счет того, что циклесонид является неактивным метаболитом, его пероральная биодоступность стремится к нулю, а также это позволяет избегать таких местных нежелательных эффектов, как орофарингеальный кандидоз и дисфония, что было продемонстрировано в ряде исследований.

Циклесонид и его активный метаболит дезциклесонид при попадании в системный кровоток практически полностью связываются с белками плазмы крови (98-99%). В печени дезциклесонид инактивируется ферментом СУР3А4 системы цитохрома Р450 до гидроксилированных неактивных метаболитов. Циклесонид и дезциклесонид имеют самый быстрый среди ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) клиренс (152 и 228 л/ч соответственно), его величина существенно превышает скорость печеночного кровотока и обеспечивает высокий профиль безопасности.

Вопросы безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) наиболее актуальны в педиатрической практике. В ряде международных исследований была установлена высокая клиническая эффективность и хороший профиль безопасности циклесонида. В двух идентичных многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях по изучению безопасности и эффективности Альвеско (циклесонид) принял участие 1031 ребенок в возрасте 4-11 лет. Применение циклесонида 40, 80 или 160 мкг однократно в сутки в течение 12 недель не приводило к подавлению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и изменению уровня кортизола в суточной моче (в сравнении с плацебо). В другом исследовании терапия циклесонидом в течение 6 месяцев не привела к статистически значимым различиям в скорости линейного роста у детей в активной группе лечения и группе плацебо.

Экстрадисперсный размер частиц, высокая легочная депозиция циклесонида и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, с одной стороны, низкая пероральная биодоступность, низкий уровень свободной фракции препарата в плазме крови и быстрый клиренс - с другой, обеспечивают высокий терапевтический индекс и хороший профиль безопасности Альвеско. Длительность персистирования циклесонида в тканях обусловливает его высокую продолжительность действия и возможность однократного применения в сутки, что существенно повышает комплайнс пациента к данному препарату.

© Оксана Курбачева, Ксения Павлова

Спасибо

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Введение (характеристика препаратов)

Природные кортикостероиды

Кортикостероиды выполняют много очень важных функций в организме.

Глюкокортикоиды относятся к стероидам , обладающим противовоспалительным действием, они участвуют в регуляции обмена углеводов, жиров и белков, контролируют половое созревание , функцию почек , реакцию организма на стресс, способствуют нормальному течению беременности. Инактивируются кортикостероиды в печени и выводятся с мочой.

Альдостерон регулирует обмен натрия и калия. Таким образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживается Na+ и увеличивается выведение из организма ионов К+.

Синтетические кортикостероиды

Кортикостероиды вызывают в организме напряжение и стресс, а это приводит к снижению иммунитета , так как иммунитет обеспечивается на достаточном уровне только в расслабленном состоянии. Учитывая вышесказанное, можно сказать, что применение кортикостероидов способствует затяжному течению заболевания, блокирует процесс регенерации.

Кроме того, синтетические кортикостероиды подавляют функцию природных гормонов кортикостероидов, что влечет за собой нарушение функции надпочечников в целом. Кортикостероиды оказывают влияние на работу и других желез внутренней секреции, нарушается гормональный баланс организма.

Кортикостероидные препараты, устраняя воспаление, оказывают и обезболивающее действие. К синтетическим кортикостероидным препаратам относятся Дексаметазон , Преднизолон , Синалар, Триамцинолон и другие. Эти препараты обладают более высокой активностью и вызывают меньше побочных явлений, чем природные.

Формы выпуска кортикостероидов

Препараты для внутреннего применения (в таблетках и в капсулах)

• Преднизолон;
• Целестон;
• Триамцинолон;
• Кенакорт;
• Кортинефф;
• Полькортолон;
• Кеналог;
• Метипред;
• Берликорт;
• Флоринеф;
• Медрол;
• Лемод;
• Декадрон;
• Урбазон и др.

Препараты для инъекций

• Преднизолон;
• Гидрокортизон;
• Дипроспан (бетаметазон);
• Кеналог;
• Флостерон;
• Медрол и др.

Препараты для местного применения (топические)

• Преднизолон (мазь);
• Гидрокортизон (мазь);
• Локоид (мазь);
• Кортейд (мазь);
• Афлодерм (крем);
• Латикорт (крем);
• Дермовейт (крем);
• Фторокорт (мазь);
• Лоринден (мазь, лосьон);
• Синафлан (мазь);
• Флуцинар (мазь, гель);
• Клобетазол (мазь) и др.

Кортикостероиды для ингаляций

• Бекламетазон в виде дозированных аэрозолей (Бекотид, Альдецим, Бекломет, Беклокорт); в виде бекодисков (пудра в разовой дозе, ингалируется при помощи дискхалера); в виде дозированного аэрозоля для ингаляций через нос (Беклометазон-назаль, Беконазе, Альдецим);
• Флунизолид в виде дозированных аэрозолей со спейсером (Ингакорт), для назального применения (Синтарис);
• Будезонид – дозированный аэрозоль (Пульмикорт), для назального применения – Ринокорт;
• Флутиказон в виде аэрозолей Фликсотид и Фликсоназе ;
• Триамцинолон – дозированный аэрозоль со спейсером (Азмакорт), для назального применения – Назакорт.

Показания к применению

Показания к применению глюкокортикоидов

• Ревматизм;
• ревматоидный и другие виды артритов ;
• коллагенозы, аутоиммунные заболевания (склеродермия , системная красная волчанка , узелковый периартериит, дерматомиозит);
• болезни крови (миелобластный и лимфобластный лейкозы);
• некоторые виды злокачественных новообразований;
• кожные заболевания (нейродермит , псориаз, экзема , себорейный дерматит, красная дискоидная волчанка, атопический дерматит, эритродермия, красный плоский лишай);
• бронхиальная астма;
• аллергические заболевания;
• пневмонии и бронхиты, фиброзирующие альвеолиты;
• язвенный колит и болезнь Крона ;
• острый панкреатит ;
• гемолитическая анемия ;
• вирусные заболевания (инфекционный мононуклеоз , вирусный гепатит и другие);
• наружный отит (острый и хронический);
• лечение и профилактика шока;
• в офтальмологии (при неинфекционных заболеваниях: ирит, кератит, иридоциклит , склерит, увеит);
• неврологические заболевания (рассеянный склероз , острая травма спинного мозга, неврит зрительного нерва;
• при трансплантации органов (для подавления отторжения).

Показания к применению минералокортикоидов

• Болезнь Аддисона (хроническая недостаточность гормонов коры надпочечников);
• миастения (аутоиммунное заболевание, проявляющееся мышечной слабостью);
• нарушения минерального обмена;
• адинамия и мышечная слабость.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к препарату;
• тяжелые инфекции (кроме туберкулезного менингита и септического шока);
• иммунизация живой вакциной .

Противопоказания для назначения минералокортикоидов:

• повышенное кровяное давление;
• сахарный диабет;
• пониженный уровень калия в крови;
• почечно-печеночная недостаточность.

Побочные реакции и меры предосторожности

• появление отеков в связи с задержкой натрия и воды в организме;
• повышение кровяного давления;
• повышение уровня сахара в крови (возможно даже развитие стероидного сахарного диабета);
• остеопороз в связи с усиленным выделением кальция;
• асептический некроз костной ткани;
• обострение или возникновение язвенной болезни желудка ; желудочно-кишечные кровотечения ;
• повышенное тромбообразование;
• увеличение массы тела;
• возникновение бактериальных и грибковых инфекций в связи со снижением иммунитета (вторичный иммунодефицит);
• нарушение менструального цикла;
• неврологические расстройства;
• развитие глаукомы и катаракты;
• атрофия кожи;
• повышенное потоотделение;
• появление угревой сыпи ;
• подавление процесса регенерации тканей (медленное заживление ран);
• избыточный рост волос на лице;
• угнетение функции надпочечников;
• нестабильность настроения, депрессии .

• избыточное отложение жира в отдельных участках туловища: на лице (так называемое "лунообразное лицо"), на шее ("бычья шея"), груди, на животе;
• мышцы конечностей атрофированы;
• кровоподтеки на коже и стрии (полосы растяжения) на животе.

Для снижения риска развития побочных реакций важно своевременно реагировать на их появление, проводить коррекцию доз (применение малых доз по возможности), контролировать массу тела и калорийность потребляемых продуктов, ограничить употребление поваренной соли и жидкости.

Как применять кортикостероиды?

Режим дозирования назначает врач. Таблетированный препарат следует принимать с 6 часов утра (первая доза) и не позже 14 часов последующие. Такие условия приема необходимы для приближения к физиологическому поступлению глюкокортикоидов в кровь при выработке их корой надпочечников.

В некоторых случаях, при больших дозах и в зависимости от характера заболевания, доза распределяется врачом на равномерное поступление в течение суток за 3-4 приема.

Таблетки следует принимать во время еды или сразу после приема пищи, запивая небольшим количеством воды .

Лечение кортикостероидами

• интенсивная;
• лимитирующая;
• альтернирующая;
• интермиттирующая;
• пульс-терапия.

Лимитирующую терапию применяют при длительных, хронических процессах – применяются, как правило, таблетированные формы в течение нескольких месяцев или даже лет.

Для снижения угнетающего действия на функцию желез внутренней секреции применяются схемы прерывистого приема препаратов:

• альтернирующая терапия – применяют глюкокортикоиды с короткой и средней длительностью действия (Преднизолон, Метилпреднизолон) однократно с 6 до 8 часов утра каждые 48 часов;
• интермиттирующая терапия – короткие, 3-4- дневные курсы приема препарата с 4-дневными перерывами между ними;
• пульс-терапия – быстрое внутривенное введение большой дозы (не менее 1 г) препарата для оказания неотложной помощи. Препаратом выбора для такого лечения является Метилпреднизолон (он более доступен для введения в пораженные участки и дает меньше побочных эффектов).

• Низкие – меньше 7,5 мг;
• Средние – 7,5 -30 мг;
• Высокие – 30-100 мг;
• Очень высокие – выше 100 мг;
• Пульс-терапия – выше 250 мг.

Для профилактики нежелательного воздействия кортикостероидов на желудочно-кишечный тракт перед приемом таблеток можно рекомендовать употребление Алмагеля , киселей. Рекомендуется исключить курение , злоупотребление алкогольными напитками; умеренные занятия физическими упражнениями.

Кортикостероиды детям

Детей с гормональной зависимостью (при бронхиальной астме, например) после внутривенного введения препарата постепенно переводят на поддерживающую дозу преднизолона. При частых рецидивах астмы применяют Бекламетазона дипропионат в виде ингаляций – доза подбирается индивидуально. После получения эффекта доза снижается постепенно до поддерживающей (подобранной индивидуально).

Топические глюкокортикоиды (кремы, мази, лосьоны) применяются в детской практике, но дети имеют более высокую предрасположенность к системному действию препаратов, чем взрослые пациенты (задержка развития и роста, синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции желез внутренней секреции). Это связано с тем, что у детей отношение площади поверхности тела к массе тела больше, чем у взрослых.

По этой причине применять топические глюкокортикоиды у детей необходимо только на ограниченных участках и коротким курсом. Особенно это касается новорожденных . Для детей первого года жизни можно применять только мази, содержащие не более 1% гидрокортизона или препарат четвертого поколения – Предникарбат (Дерматол), а в возрасте до 5 лет – Гидрокортизона 17-бутират или мази с препаратами средней силы.

Для лечения детей старше 2 лет может использоваться по назначению врача Мометазон (мазь, имеет пролонгированное действие, наносится 1 р. в сутки).

Существуют и другие препараты для лечения атопического дерматита у детей, с менее выраженным системным действием, например, Адвантан . Он может применяться до 4 недель, но его применение ограничено из-за возможности появления местных побочных реакций (сухость и истончение кожи). В любом случае выбор препарата для лечения ребенка остается за врачом.

Кортикостероиды при беременности и лактации

Это отрицательное влияние глюкокортикоидов усиливается в результате того, что современные препараты длительного действия (Метипред, Дексаметазон) не дезактивируются ферментами плаценты и оказывают длительное действие на плод. Глюкокортикоиды, подавляя систему иммунитета, способствуют снижению сопротивляемости беременной женщины к бактериальным и вирусным инфекциям, которые также могут отрицательно воздействовать на плод.

Глюкокортикоидные препараты могут назначаться беременной только в том случае, когда результат их применения превышает в значительной степени риск возможных отрицательных последствий для плода.

Такими показаниями могут быть:
1. Угроза преждевременных родов (короткий курс гормонов улучшает готовность недоношенного плода к рождению); применение сурфактанта для ребенка после рождения позволило свести до минимума применение гормонов при этом показании.
2. Ревматизм и аутоиммунные заболевания в активной фазе.
3. Наследственная (внутриутробная) гиперплазия у плода коркового слоя надпочечников – трудно диагностируемое заболевание.

Ранее существовала практика назначения глюкокортикоидов для сохранения беременности . Но убедительных данных о эффективности такой методики не получено, поэтому в настоящее время она не применяется.

В акушерской практике чаще применяются Метипред, Преднизолон и Дексаметазон. Через плаценту они проникают по-разному: Преднизолон разрушается ферментами в плаценте в большей степени, а Дексаметазон и Метипред – всего лишь на 50%. Поэтому, если гормональные препараты используются для лечения беременной – предпочтительнее назначать Преднизолон, а если для лечения плода – Дексаметазон или Метипред. В связи с этим Преднизолон и побочные реакции у плода вызывает реже.

Глюкокортикоиды при тяжелой форме аллергии назначаются и системные (инъекции или таблетки), и местные (мази, гели, капли, ингаляции). Они оказывают мощное противоаллергическое действие. В основном используются такие препараты: Гидрокортизон, Преднизолон, Дексаметазон, Бетаметазон, Беклометазон.

Из топических глюкокортикоидов (для местного лечения) в большинстве случаев применяются интраназальные аэрозоли: при поллинозе , аллергическом рините , заложенности носа (чихании). Обычно они оказывают хороший эффект. Широкое применение нашли Флютиказон, Дипропионат, Пропионат и другие.

При аллергических конъюнктивитах в связи с более высоким риском развития побочных эффектов глюкокортикоиды применяются редко. В любом случае, при аллергических проявлениях применять гормональные лекарственные средства самостоятельно нельзя во избежание нежелательных последствий.

Кортикостероиды при псориазе

Глюкокортикоиды для местного применения (мази, кремы) используют обычно 2 р. в день: кремы в течение дня без повязок, а на ночь вместе с каменноугольным дегтем или антралином с использованием окклюзионной повязки. При обширных поражениях на обработку всего тела используется примерно 30 г препарата.

Выбор глюкокортикоидного препарата по степени активности для местного применения зависит от тяжести течения псориаза и его распространенности. По мере уменьшения в процессе лечения очагов псориаза следует менять препарат на менее активный (или реже использовать) для минимизации возникновения побочных эффектов. При получении эффекта примерно через 3 недели лучше заменить гормональный препарат смягчающим средством на 1-2 недели.

Применение глюкокортикоидов на больших площадях в течение длительного периода может усугублять процесс. Рецидив псориаза после прекращения применения препарата наступает раньше, чем при лечении без применения глюкокортикоидов.
, Коаксил , Имипрамин и другие) в комбинации с глюкокортикоидами могут вызвать повышение внутриглазного давления .

Правила отмены кортикостероидов

Если длительность курса глюкокортикоида до нескольких месяцев, то можно снижать дозу Преднизолона на 2,5 мг (0,5 таблетки) каждые 3-5 дней. При большей продолжительности курса доза снижается более медленно – на 2,5 мг каждые 1-3 недели. С большой осторожностью снижается доза ниже 10 мг – по 0,25 таблетки каждые 3-5-7 дней.

Если исходная доза Преднизолона была высокой, то вначале снижение производят более интенсивно: на 5-10 мг каждые 3 дня. По достижению суточной дозы равной 1/3 исходной дозу снижают на 1,25 мг (1/4 таблетки) каждые 2-3 недели. В результате такого снижения пациент получает поддерживающие дозы в течение года и более.

Режим снижения препарата назначает врач, и нарушение этого режима может привести к обострению заболевания – лечение придется начинать снова с большей дозы.

Цены на кортикостероиды

• Гидрокортизон – суспензия – 1 флакон 88 рублей; глазная мазь 3 г – 108 рублей;
• Преднизолон – 100 таблеток по 5 мг – 96 рублей;
• Метипред – 30 таблеток по 4 мг – 194 рубля;
• Метипред – 250 мг 1 флакон – 397 рублей;
• Тридерм – мазь 15 г – 613 рублей;
• Тридерм – крем 15 г – 520 рублей;
• Дексамед – 100ампул по 2 мл (8мг)– 1377 рублей;
• Дексаметазон – 50 таблеток по 0.5 мг – 29 рублей;
• Дексаметазон – 10 ампул по 1 мл (4 мг) – 63 рубля;
• Офтан Дексаметазон – глазные капли 5 мл – 107 рублей;
• Медрол – 50 таблеток по 16 мг – 1083 рубля;
• Фликсотид – аэрозоль 60 доз – 603 рубля;
• Пульмикорт – аэрозоль 100 доз – 942 рубля;
• Бенакорт – аэрозоль 200 доз – 393 рубля;
• Симбикорт – аэрозоль с дозатором 60 доз – 1313 рублей;
• Беклазон – аэрозоль 200 доз – 475 рублей.

Catad_tema Бронхиальная астма и ХОБЛ - статьи

Catad_tema Педиатрия - статьи

Л.Д. Горячкина, Н.И. Ильина, Л.С. Намазова, Л.М. Огородова, И.В. Сидоренко, Г.И. Смирнова, Б.А. Черняк

Главной целью лечения больных бронхиальной астмой является достижение и длительное поддержание контроля над заболеванием. Лечение должно начинаться с оценки текущего контроля над астмой, а объем терапии – регулярно пересматриваться, чтобы обеспечить достижение этого контроля.

Лечение бронхиальной астмы (БА) включает:

1. Элиминационные мероприятия, направленные на уменьшение или исключение воздействия причинных аллергенов ().
2. Фармакотерапию.
3. Аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ).
4. Обучение больных.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Для лечения БА у детей используют препараты, которые можно разделить на две большие группы:

1. Средства базисной (поддерживающей, противовоспалительной) терапии.
2. Симптоматические средства.

К препаратам базисной терапии относятся:

• лекарственные средства (ЛС) с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (глюкокортикостероиды (ГКС), антилейкотриеновые препараты, кромоны, анти-IgE-препараты);
• длительно действующие бронходилататоры (длительно действующие β 2 -адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением).

Наибольшая клиническая и патогенетическая эффективность показана при использовании ингаляционных ГКС (ИГКС). Все средства базисной противовоспалительной терапии принимаются ежедневно и длительно. Принцип регулярности использования базисных препаратов позволяет достигать контроля над болезнью. Необходимо отметить, что в нашей стране для базисной терапии БА у детей с использованием комбинированных препаратов, содержащих ИГКС (с 12-часовым перерывом), зарегистрирован лишь режим стабильного дозирования. Другие схемы использования комбинированных препаратов у детей не разрешены.

К симптоматическим средствам относятся:

• ингаляционные короткодействующие β 2 -адреномиметики;
• антихолинергические препараты;
• препараты теофиллина с немедленным высвобождением;
• пероральные короткодействующие β 2 -адреномиметики.

Симптоматические препараты также называют средствами «скорой помощи». Их необходимо использовать для устранения бронхообструкции и сопутствующих ей острых симптомов (свистящие хрипы, чувство стеснения в груди, кашель). Данный режим применения лекарственных средств называется «по требованию».

ПУТИ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ

Препараты для лечения БА вводят различными путями: пероральным, парентеральным и ингаляционным (последний предпочтительнее). При выборе устройства для ингаляции учитывают эффективность доставки ЛС, стоимость/эффективность, удобство применения и возраст пациента (табл. 1). У детей для ингаляций используются три типа устройств: небулайзеры, дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ) и порошковые ингаляторы.

Таблица 1. Средства доставки лекарств при БА (возрастные приоритеты)

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ (БАЗИСНЫЕ) ПРЕПАРАТЫ

I. Ингаляционные глюкокортикостероиды и комбинированные средства, содержащие ИГКС

В настоящее время ИГКС являются самыми эффективными препаратами для контроля БА, поэтому их рекомендуют для лечения персистирующей БА любой степени тяжести А. У детей школьного возраста, страдающих БА, поддерживающая терапия ИГКС позволяет контролировать симптомы БА, уменьшает частоту обострений и количество госпитализаций, повышает качество жизни, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает гиперреактивность бронхов и уменьшает бронхоконстрикцию при физической нагрузке А. Применение ИГКС у детей дошкольного возраста, страдающих БА, приводит к клинически значимому улучшению состояния, включая балльную оценку дневного и ночного кашля, свистящего дыхания и одышки, физической активности, применения препаратов неотложного действия и использования ресурсов системы здравоохранения.

У детей применяют следующие ИГКС: беклометазон, флутиказон, будесонид. Дозы препаратов, используемых для базисной терапии, разделяют на низкие, средние и высокие. Прием ИГКС в низких дозах является безопасным, при назначении более высоких доз необходимо помнить о возможности развития побочных эффектов. Эквипотентные дозы, представленные в таблице 2, выработаны эмпирически, поэтому при выборе и смене ИГКС следует учитывать индивидуальные особенности пациента (ответ на терапию).

Таблица 2. Эквипотентные суточные дозы ИГКС

ИГКС входят в состав комбинированных препаратов для лечения БА. Такими препаратами являются Серетид (сальметерол + флутиказона пропионат) и Симбикорт (формотерол + будесонид). В большом количестве клинических исследований показано, что комбинация длительно действующих β 2 -адреномиметиков и ИГКС в низкой дозе более эффективна, чем увеличение дозы последнего. Комбинированная терапия сальметерол + флутиказон (в одном ингаляторе) способствует лучшему контролю БА, чем длительно действующий β 2 -адреномиметик и ИГКС в отдельных ингаляторах. На фоне длительной терапии сальметерол + флутиказон практически у каждого второго пациента можно достичь полного контроля БА (по данным исследования, включавшего пациентов в возрасте 12 лет и старше). Также отмечается значительное улучшение показателей эффективности терапии (ПСВ, ОФВ1, частоты обострений, качества жизни). В том случае, если применение низких доз ИГКС у детей не позволяет достичь контроля над БА, рекомендован переход на терапию комбинированным препаратом, что может быть хорошей альтернативой повышению дозы ИГКС. Это было показано в новом проспективном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах продолжительностью 12 недель, где сравнивали эффективность комбинации сальметерол + флутиказон (в дозе 50/100 мкг 2 раза в сутки) и в 2 раза более высокой дозы флутиказона пропионата (200 мкг 2 раза в сутки) у 303 детей 4–11 лет с сохраняющимися симптомами БА, несмотря на предшествующую терапию низкими дозами ИГКС. Оказалось, что регулярное применение комбинации сальметерол + флутиказон (Серетид) предотвращает симптомы и обеспечивает достижение контроля над астмой так же эффективно, как и вдвое большая доза ИГКС. Лечение Серетидом сопровождается более выраженным улучшением функции легких и снижением потребности в препаратах для облегчения симптомов астмы при хорошей переносимости: в группе Серетида прирост утренней ПСВ на 46% выше, а число детей с полным отсутствием потребности в «спасательной терапии» на 53% больше, чем в группе флутиказона. Терапия с использованием комбинации формотерол + будесонид в составе одного ингалятора обеспечивает лучший контроль симптомов БА по сравнению с одним будесонидом у пациентов, у которых ранее ИГКС не обеспечивали контроля симптомов.

Влияние ИГКС на рост

Неконтролируемая или тяжелая БА замедляет рост детей и уменьшает итоговый рост. Ни в одном из продолжительных контролируемых исследований не показано никакого статистически или клинически значимого влияния на рост терапии ИКГ в дозе 100–200 мкг/сутки. Замедление линейного роста возможно при длительном назначении любого ИГКС в высокой дозе. Однако дети с БА, получающие ИГКС, достигают нормального роста, хотя иногда позднее, чем другие дети.

Влияние ИГКС на костную ткань

Ни в одном исследовании не было показано статистически значимого увеличения риска переломов костей у детей, получающих ИГКС.

Влияние ИГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

Терапия ИГКС в дозе ИГКС и кандидоз полости рта

Клинически выраженная молочница отмечается редко и, вероятно, связана с сопутствующей терапией антибиотиками, применением высоких доз ИГКС и большой частотой ингаляций. Использование спейсеров и полоскание рта уменьшает частоту кандидоза.

Другие побочные эффекты

На фоне регулярной базисной противовоспалительной терапии не отмечено увеличения риска катаракты и туберкулеза.

II. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст) обеспечивают частичную защиту от бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, в течение нескольких часов после приема. Добавление антилейкотриеновых препаратов к лечению в случае недостаточной эффективности низких доз ИГКС обеспечивает умеренное клиническое улучшение, в том числе статистически значимое уменьшение частоты обострений. Клиническая эффективность терапии антилейкотриеновыми препаратами была показана у детей в возрасте > 5 лет при всех степенях тяжести БА, однако обычно эти препараты по эффективности уступают ИГКС в низких дозах. Антилейкотриеновые препараты можно использовать для усиления терапии у детей при среднетяжелой БА в тех случаях, когда заболевание недостаточно контролируется применением низких доз ИГКС. При использовании антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве монотерапии у больных с тяжелой и среднетяжелой БА отмечают умеренное улучшение функции легких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей 2 лет и старше) B . Зафирлукаст обладает умеренной эффективностью в отношении функции внешнего дыхания у детей 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой БА А.

III. Кромоны

Недокромил и кромоглициевая кислота менее эффективна, чем ИГКС, в отношении клинических симптомов, функции внешнего дыхания, БА физического усилия, гиперреактивности дыхательных путей. Длительная терапия кромоглициевой кислотой при БА у детей по эффективности не отличается значительно от плацебо А. Недокромил, назначенный перед физической нагрузкой, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность вызванной ею бронхоконстрикции. Кромоны противопоказаны при обострении БА, когда требуется интенсивная терапия бронхорасширяющими препаратами быстрого действия. Роль кромонов в базисной терапии БА у детей (особенно у дошкольников) ограничена, в связи с отсутствием доказательств их эффективности. Проведенный в 2000 году метаанализ не позволил сделать однозначный вывод об эффективности кромоглициевой кислоты как средства базисной терапии БА у детей B . Следует помнить, что препараты данной группы не могут быть использованы для стартовой терапии среднетяжелой и тяжелой астмы. Применение кромонов в качестве базисной терапии возможно у пациентов с полным контролем симптомов БА. Кромоны не следует сочетать с β 2 -агонистами длительного действия, так как применение данных препаратов без ИГКС повышает риск смерти от астмы.

IV. Анти-IgE-препараты

Это принципиально новый класс ЛС, используемых сегодня для улучшения контроля над тяжелой персистирующей атопической БА. Омализумаб – наиболее изученный, первый и единственный рекомендованный к применению у детей старше 12 лет препарат. Высокая стоимость лечения омализумабом, а также необходимость ежемесячных визитов к врачу для инъекционного введения препарата оправданны у больных, нуждающихся в повторных госпитализациях, экстренной медицинской помощи, применяющих высокие дозы ингаляционных и/или системных ГКС.

V. Метилксантины длительного действия

Теофиллин значительно более эффективен, чем плацебо, для контроля БА и улучшения функции легких даже в дозах ниже обычно рекомендуемого терапевтического диапазонаА. Однако применение теофиллинов для лечения БА у детей проблематично из-за возможности тяжелых быстро возникающих (сердечная аритмия, смерть) и отсроченных (нарушение поведения, проблемы в обучении) побочных эффектов. В связи с чем применение теофиллинов возможно только под строгим фармакодинамическим контролем.

VI. Длительно действующие β 2 -агонисты Ингаляционные β 2 -адреномиметики длительного действия

Препараты этой группы эффективны для поддержания контроля БА (рис. 1). На постоянной основе их применяют только в комбинации с ИГКС и назначают только тогда, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля БА. Эффект этих препаратов сохраняется на протяжении 12 часов. Формотерол в виде ингаляций оказывает свое терапевтическое действие (расслабление гладкой мускулатуры бронхов) через 3 минуты, максимальный эффект развивается через 30–60 минут после ингаляции. Сальметерол начинает действовать относительно медленно, значимый эффект отмечают через 10–20 минут после ингаляции однократной дозы (50 мкг), а эффект, сопоставимый с таковым после приема сальбутамола, развивается через 30 минут. Из-за медленного начала действия сальметерол не следует назначать для купирования острых симптомов БА. Так как действие формотерола развивается быстрее, чем действие сальметерола, это позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов БА. Однако, согласно рекомендациям GINA 2006, длительнодействующие β 2 -адреномиметики могут быть использованы только у больных, уже получающих регулярную поддерживающую терапию ИГКС.

Рисунок 1. Классификация β 2 -агонистов

Дети хорошо переносят лечение ингаляционными β 2 -адреномиметиками длительного действия даже при продолжительном применении, а их побочные эффекты сопоставимы с таковыми β 2 -адреномиметиков короткого действия (в случае их применения по требованию). Препараты данной группы следует назначать только совместно с базисной терапией ИГКС, так как монотерапия β 2 -адреномиметиками длительного действия без ИГКС увеличивает вероятность смерти больных! Вследствие противоречивых данных о влиянии на обострения БА эти средства не являются препаратами выбора для пациентов, нуждающихся в назначении двух и более средств поддерживающей терапии.

Пероральные β 2 -адреномиметики длительного действия

Препараты этой группы включают лекарственные формы сальбутамола длительного действия. Эти ЛС могут помочь в контроле ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополнение к ИГКС, если последние в стандартных дозах не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов. Возможные побочные эффекты включают стимуляцию сердечно-сосудистой системы, тревогу и тремор. В нашей стране в педиатрии препараты данной группы используются редко.

VII. Антихолинергические препараты

Ингаляционные антихолинергические средства не рекомендованы для длительного применения (базисной терапии) у детей с БА.

VIII. Системные ГКС

Несмотря на то что системные ГКС эффективны в отношении БА, необходимо учитывать развитие нежелательных явлений при длительной терапии, таких как угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, увеличение массы тела, стероидный диабет, катаракта, АГ, задержка роста, иммунносупрессия, остеопороз, психические расстройства. Учитывая риск побочных эффектов при длительном применении, пероральные ГКС следует использовать у детей с астмой только в случае развития тяжелых обострений, как на фоне вирусной инфекции, так и в ее отсутствие.

СРЕДСТВА НЕОТЛОЖНОЙ ТЕРАПИИ

Ингаляционные β 2 -адреномиметики быстрого действия (короткодействующие β 2 -агонисты) самые эффективные из существующих бронхолитиков, они являются препаратами выбора для лечения острого бронхоспазма А (рис. 1). К данной группе препаратов относятся сальбутамол, фенотерол и тербуталин (табл. 3).

Таблица 3. Препараты неотложной помощи при БА

Антихолинергические средства имеют ограниченную роль в лечении БА у детей. В метаанализе исследований ипратропиума бромида в комбинации с β 2 -агонистами при обострении БА показано, что применение антихолинергического препарата сопровождается статистически значимым (хотя и умеренным) улучшением функции легких и снижением риска госпитализации.

ДОСТИЖЕНИЕ КОНТРОЛЯ НАД АСТМОЙ

В процессе лечения должна проводиться постоянная оценка и коррекция терапии на основе изменений уровня контроля над астмой. Весь цикл терапии включает:

• оценку уровня контроля над БА;
• лечение, направленное на достижение контроля;
• лечение с целью поддержания контроля.

Оценка уровня контроля над БА

Контроль над БА является комплексным понятием, включающим совокупность следующих показателей:

• минимальное количество или отсутствие (≤ 2 эпизодов в неделю) дневных симптомов БА;
• отсутствие ограничений в повседневной активности и физических нагрузках;
• отсутствие ночных симптомов и пробуждений из-за БА;
• минимальная потребность или отсутствие потребности (≤ 2 эпизодов в неделю) в бронхолитиках короткого действия;
• нормальные или практически нормальные показатели функции легких;
• отсутствие обострений БА.

В соответствии с GINA 2006, выделяют три уровня контроля над БА: контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА. В настоящее время разработано несколько инструментов для интегральной оценки уровня контроля над БА. Одним из таких инструментов является Тест по контролю над бронхиальной астмой у детей (Childhood Asthma Control Test) в возрасте 4–11 лет – валидизированный опросник, позволяющий врачу и пациенту (родителю) быстро оценить выраженность проявлений БА и потребность в увеличении объема терапии. Тест состоит из 7 вопросов, причем вопросы 1–4 предназначены для ребенка (4-балльная оценочная шкала ответов: от 0 до 3 баллов), а вопросы 5–7 – для родителей (6-балльная шкала: от 0 до 5 баллов). Результатом теста является сумма оценок за все ответы в баллах (максимальная оценка – 27 баллов). Оценка 20 баллов и выше соответствует контролируемой астме, 19 баллов и ниже означает, что астма контролируется недостаточно эффективно; пациенту рекомендуется воспользоваться помощью врача для пересмотра плана лечения. В этом случае необходимо также расспросить ребенка и его родителей о препаратах для ежедневного применения, чтобы убедиться в правильности техники ингаляций и соблюдении режима лечения. Осуществить тестирование по контролю над астмой можно на сайте www.astmatest.ru.

Лечение, направленное на поддержание контроля

Выбор медикаментозной терапии зависит от текущего уровня контроля над астмой и текущей терапии пациента. Так, если текущая терапия не обеспечивает контроля над БА, необходимо увеличивать объем терапии (переходить на более высокую ступень) до достижения контроля. В случае сохранения контроля над БА в течение 3 месяцев и более возможно уменьшение объема поддерживающей терапии с целью достижения минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, достаточных для поддержания контроля. В случае достижения частичного контроля над БА следует рассмотреть возможность увеличения объема терапии с учетом наличия более эффективных подходов к лечению (т.е. возможности увеличения доз или добавления других препаратов), их безопасности, стоимости и удовлетворенности пациента достигнутым уровнем контроля.

Большинство препаратов для лечения БА отличаются благоприятными сочетаниями польза/риск по сравнению со средствами для лечения других хронических заболеваний. Каждая ступень включает варианты терапии, которые могут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА, хотя и не являются одинаковыми по эффективности. Объем терапии возрастает от ступени 2 к ступени 5; хотя на ступени 5 выбор лечения зависит также от доступности и безопасности лекарственных препаратов. У большинства больных с симптомами персистирующей БА, ранее не получавших поддерживающей терапии, лечение следует начинать со ступени 2. Если симптомы БА при первичном осмотре чрезвычайно выражены и указывают на отсутствие контроля, лечение необходимо начинать со ступени 3 (табл. 4). На каждой ступени терапии пациенты должны использовать препараты для быстрого облегчения симптомов БА (бронходилататоры быстрого действия). Однако регулярное использование препаратов для облегчения симптомов является одним из признаков неконтролируемой БА, указывающим на необходимость увеличения объема поддерживающей терапии. Поэтому уменьшение или отсутствие потребности в препаратах неотложной терапии является важной целью лечения и критерием эффективности терапии.

Таблица 4. Соответствие ступеней терапии клиническим характеристикам БА

Ступень 1 , включающая применение препаратов для облегчения симптомов по потребности, предназначена только для пациентов, не получавших поддерживающей терапии. В случае более частого появления симптомов или эпизодического ухудшения состояния пациентам показана регулярная поддерживающая терапия (в дополнение к препаратам для облегчения симптомов по потребности.

Ступени 2–5 включают комбинацию препарата для облегчения симптомов (по потребности) с регулярной поддерживающей терапией. В качестве начальной поддерживающей терапии БА у больных любого возраста на ступени 2 рекомендуются ИГКС в низкой дозе. Альтернативными средствами являются ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные β 2 -агонисты короткого действия или теофиллин короткого действия. Однако для этих препаратов характерно более медленное начало действия и более высокая частота побочных эффектов.

На ступени 3 рекомендуется назначать комбинацию ИГКС в низкой дозе с ингаляционным (β 2 -агонистом длительного действия в виде фиксированной комбинации. Благодаря аддитивному эффекту комбинированной терапии пациентам обычно оказывается достаточно назначения низких доз ИГКС; увеличение дозы ИГКС требуется только пациентам, у которых контроль над БА не был достигнут через 3–4 месяца терапии. Показано, что β 2 -агонист длительного действия формотерол, для которого характерно быстрое начало действия при применении в виде монотерапии или в составе фиксированной комбинации с будесонидом, не менее эффективен для купирования острых проявлений БА, чем β 2 -агонисты короткого действия. Однако монотерапия формотеролом для облегчения симптомов не рекомендуется, и этот препарат должен всегда использоваться только вместе с ИГКС. У всех детей, а в особенности у детей в возрасте 5 лет и младше, комбинированная терапия изучена в меньшей степени, чем у взрослых. Однако в недавнем исследовании показано, что добавление β 2 -агониста длительного действия более эффективно, чем увеличение дозы ИГКС. Вторым вариантом терапии является увеличение доз ИГКС до средних доз. Больным любого возраста, получающим средние или высокие дозы ИГКС с помощью ДАИ, рекомендовано применение спейсера для улучшения доставки препарата в дыхательные пути, снижения риска орофарингеальных побочных эффектов и системной абсорбции препарата. Еще одним альтернативным вариантом терапии на ступени 3 является комбинация ИГКС в низкой дозе с антилейкотриеновым препаратом. Вместо антилейкотриенового препарата возможно назначение низкой дозы теофиллина замедленного высвобождения. Эти варианты терапии не исследовались у детей в возрасте 5 лет и младше.

Выбор препаратов на ступени 4 зависит от предшествующих назначений на ступенях 2 и 3. Однако порядок добавления дополнительных препаратов должен быть основан на доказательствах их сравнительной эффективности, полученных в клинических исследованиях. Больных, у которых не был достигнут контроль над БА на ступени 3, следует направлять (если есть возможность) к специалисту в области лечения БА с целью исключения альтернативных диагнозов и/или причин БА, трудно поддающейся терапии. Предпочтительным подходом к лечению на ступени 4 является использование комбинации ГКС в средней или высокой дозе с ингаляционным β 2 -агонистом длительного действия. Длительное применение ИГКС в высоких дозах сопровождается повышенным риском развития побочных эффектов.

Терапия ступени 5 требуется пациентам, у которых не достигнут эффект лечения на фоне применения высоких доз ИГКС в комбинации с β 2 -агонистами длительного действия и другими препаратами для поддерживающей терапии. Добавление перорального ГКС к другим препаратам для поддерживающей терапии может увеличивать эффект лечения, но сопровождается тяжелыми нежелательными явлениями. Больной должен быть предупрежден о риске развития побочных эффектов; также необходимо рассмотреть возможность всех других альтернатив терапии БА.

Схемы уменьшения объема базисной терапии БА

Если контроль над БА достигнут на фоне базисной терапии комбинацией ИГКС и β 2 -агониста длительного действия и поддерживается не менее 3 месяцев, можно начинать постепенное уменьшение ее объема: снижения дозы ИГКС не более чем на 50% в течение 3 месяцев при продолжении терапии β 2 -агонистом длительного действия. При сохранении полного контроля на фоне терапии низкими дозами ИГКС и β 2 -агонистом длительного действия 2 раза в сутки следует отменить последний и продолжать терапию ИГКСB. Достижение контроля на фоне применения кромонов не требует редукции их дозы.

Другая схема уменьшения объема базисной терапии у больных, получающих ИГКС и β 2 -агонист длительного действия и, предполагает отмену последнего на первом этапе при продолжении монотерапией ИГКС в такой же дозе, какая содержалась в фиксированной комбинации. В последующем постепенно снижать дозу ИГКС не более чем на 50% в течение 3 месяцев при условии сохранения полного контроля над БА. Монотерапия β 2 -агонистом длительного действия без ИГКС недопустима, так как может сопровождаться увеличением риска смерти больных БА. Прекращение поддерживающей терапии возможно, если полный контроль над БА сохраняется при использовании минимальной дозы противовоспалительного препарата, отсутствии рецидива симптомов в течение одного года D .

При уменьшении объема противовоспалительной терапии следует учитывать спектр чувствительности пациентов к аллергенам. Например, перед сезоном цветения у пациентов с БА и пыльцевой сенсибилизацией категорически нельзя уменьшать дозы применяемых базисных средств, напротив, объем противовоспалительной терапии на этот период следует увеличить!

Увеличение объема базисной терапии в ответ на утрату контроля над астмой

Объем терапии следует увеличивать при утрате контроля над БА (увеличении частоты и тяжести симптомов БА, потребности в ингаляции β 2 -агонистов в течение 1–2 дней, снижении показателей пикфлоуметрии или ухудшении переносимости физической нагрузки). Объем терапии БА регулируется в течение года в соответствии со спектром сенсибилизации причиннозначимых аллергенов. Для купирования у больных БА остро возникших нарушений бронхиальной проходимости используют сочетание бронхолитических (β 2 -агонисты, антихолинергические препараты, метилксантины) и ГКС препаратов. Предпочтение следует отдавать ингаляционным формам доставки, позволяющим достичь быстрого эффекта при минимальном общем воздействии на организм ребенка.

Имеющиеся рекомендации по уменьшению доз различных препаратов базисной терапии могут иметь достаточно высокий уровень доказательности (преимущественно B), но основываются на данных исследований, в которых оценивали только клинические показатели (симптомы, ОФВ1) и не определяли влияние уменьшенного объема терапии на активность воспаления и структурные изменения при астме. Таким образом, рекомендации по снижению объема терапии требуют проведения дальнейших исследований, направленных на оценку процессов, лежащих в основе заболевания, а не только клинических проявлений.

ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА

Образование является необходимой составной частью комплексной программы лечения детей с БА, и подразумевает установление партнерства между пациентом, его семьей и медицинским работником.

Задачи образовательных программ:

• информирование о необходимости элиминационных мероприятий;
• обучение технике использования ЛС;
• информирование об основах фрамакотерапии;
• обучение мониторингу симптомов заболевания, пикфлуометрии (у детей старше 5 лет), ведению дневника самоконтроля;
• составлению индивидуального плана действий при обострении.

ПРОГНОЗ

У детей с повторяющимися эпизодами свистящих хрипов на фоне ОРВИ, не имеющих признаков атопии и атопических заболеваний в семейном анамнезе, симптомы БА обычно исчезают в дошкольном возрасте и в дальнейшем не развиваются, хотя могут сохраняться минимальные изменения функции легких и бронхиальная гиперреактивность. При возникновении свистящих хрипов в раннем возрасте (до 2 лет) в отсутствие других проявлений семейной атопии вероятность того, что симптомы будут сохраняться и в более позднем возрасте, невелика. У детей раннего возраста с частыми эпизодами свистящих хрипов, БА в семейном анамнезе и проявлениями атопии, риск развития БА в возрасте 6 лет значительно увеличивается. Мужской пол является фактором риска для возникновения БА в препубертатном периоде, однако существует большая вероятность того, что по достижению взрослого возраста заболевание исчезнет. Женский пол является фактором риска персистирования БА во взрослом возрасте.

Людмила Александровна Горячкина , заведующая кафедрой аллергологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава, профессор, д-р мед. наук

Наталья Ивановна Ильина , главный врач ГНЦ РФ «Институт иммунологии» ФМБА, профессор, д-р мед. наук, заслуженный врач РФ

Лейла Сеймуровна Намазова , директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ГУ Научного центра здоровья детей РАМН, заведующая кафедрой аллергологии и клинической иммунологии ФППО педиатров ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава, член Исполкома Союза педиатров России и Европейского общества педиатров, профессор, д-р мед. наук, главный редактор журнала «Педиатрическая фармакология»

Людмила Михайловна Огородова , проректор по научной работе и последипломной подготовке, заведующая кафедрой факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Сибирская государственная медицинская академия» Росздрава, член-корреспондент РАМН, д-р мед. наук, профессор

Ирина Валентиновна Сидоренко , главный аллерголог комитета здравоохранения г. Москвы, доцент, канд. мед. наук

Галина Ивановна Смирнова , профессор, кафедра педиатрии ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава, д-р мед. наук

Борис Анатольевич Черняк , заведующий кафедрой аллергологии и пульмонологии, ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» Росздрава